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蛋白靶点结构准备与可成药位点分析工程

共计 30 章节
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01
课程导入与工程全景
目标=明确蛋白靶点结构准备与可成药位… · 交付物 · 典型工作流
课程导入工程全景
02
靶点选择与结构数据获取
目标=从UniProt · PDB · AlphaFold DB等资源中检索…
靶点选择结构数据获取
03
结构质量评估与选择决策
目标=学习分辨率 · R因子 · 电子密度
结构质量评估选择决策
04
结构清洗与标准化
目标=去除水分子 · 添加剂 · 金属离子
结构清洗标准化
05
缺失残基与末端修复
目标=识别缺失环区 · 截短末端与突变位点 · 使用同源建模或片段补全工具进行合理修…
缺失残基末端修复
06
质子化与电荷状态工程
目标=基于pH · 微环境与活性位点需求 · 使用PDB2PQR
质子化电荷状态工程
07
结构能量优化与弛豫
目标=在力场约束下进行加氢 · 能量最小化与短程分子动力学弛豫 · 消除 clashes 并保持实验构象…
结构能量优化弛豫
08
结合位点数据挖掘
目标=整合PDB配体 · UniProt注释 · Pfam结构域
结合位点数据挖掘PDB
09
口袋检测算法与参数选择
目标=对比FPocket · SiteMap · DoGSiteScorer
口袋检测算法参数选择
10
可成药性评分体系
目标=学习druggability… · 体积 · 深度
可成药性评分体系druggability
11
变构位点与隐蔽口袋发现
目标=使用MD · 混合溶剂模拟 · 口袋探测与构象集合分析识别 cryp…
变构位点隐蔽口袋发现
12
蛋白-配体相互作用指纹
目标=分析氢键 · 盐桥 · π-π
蛋白配体相互作用指纹
13
结合位点保守性与进化分析
目标=通过多序列比对 · 系统发育与共进化分析评估位点保守性 · 物种选择性与突变风险
结合位点保守性进化分析
14
结构比对与位点映射
目标=使用TM-align · DALI · FoldSeek等工具将已知位点映射…
结构比对位点映射
15
水分子与结构水工程
目标=判断保守水 · 桥接水与可置换水 · 在口袋分析中纳入或去除水分子并评估对…
水分子结构水工程
16
金属离子与辅因子处理
目标=识别催化金属 · 结构金属与辅因子结合位点 · 评估其作为可成药位点或干扰因素的工程…
金属离子辅因子处理
17
膜蛋白与难溶靶点结构准备
目标=处理去垢剂 · 脂质 · 纳米盘与膜环境
膜蛋白难溶靶点结构准备
18
多构象与集合结构准备
目标=从NMR · 冷冻电镜 · MD轨迹中提取构象集合
多构象集合结构准备
19
突变与翻译后修饰建模
目标=构建疾病相关突变 · 磷酸化 · 糖基化
突变翻译后修饰建模
20
共价靶向位点分析
目标=识别半胱氨酸 · 赖氨酸 · 丝氨酸等亲核残基
共价靶向位点分析目标=识别半胱氨…
21
蛋白-蛋白相互作用界面成药性
目标=分析PPI界面热点残基 · 平坦度 · 可及性与小分子/肽类干预可行性
蛋白蛋白相互作用界面…
22
核酸结合位点与复合物靶点
目标=处理蛋白-DNA/RNA复合物 · 识别核酸结合口袋 · 界面特征与靶向小分子的机会与挑战
核酸结合位点复合物靶点
23
位点可视化与工程报告
目标=使用PyMOL · ChimeraX · LigPlot+等制作高质量位点图
位点可视化工程报告
24
分子对接验证位点可成药性
目标=选择探针分子或已知配体进行盲对… · 评估富集 · 打分与位点可及性
分子对接验证位点…目标=选择探针分…
25
分子动力学评估位点稳定性
目标=对候选位点进行MD模拟 · 分析口袋体积波动 · 氢键网络
分子动力学评估位…MD
26
结合自由能计算与位点排序
目标=使用MM/PBSA · MM/GBSA · FEP等方法的适用条件
结合自由能计算位点排序
27
机器学习与位点预测整合
目标=引入P2Rank · DeepSite · SiteMap ML等预测工具
机器学习位点预测整合
28
工程化流水线与自动化
目标=使用Snakemake · Nextflow或Python脚本搭… · 管理版本与日志
工程化流水线自动化
29
真实靶点实战一
目标=针对激酶或GPCR靶点 · 完成从结构获取 · 清洗
真实靶点实战一GPCR
30
真实靶点实战二与成果评审
目标=针对PPI或变构靶点 · 完成多构象准备 · 隐蔽口袋发现
真实靶点实战二成果评审