1. ADMET 与药物研发：从概念到数据预处理

1.1 什么是 ADMET？

ADMET 这个词，说白了就是药物在人体内的五个关键动作的首字母缩写——吸收、分布、代谢、排泄、毒性。你想想看，一个药片吃下去，能不能有效到达病灶、会不会产生毒副作用，全看这五个环节配合得怎么样。

属性	含义	关键指标（示例）	对研发的影响
A 吸收	药物从给药部位进入血液循环的程度	Caco-2 渗透性、LogP、LogS	决定口服生物利用度
D 分布	药物在体内各组织器官的分配过程	BBB 透过率、PPB、Vd	影响靶点能否有效到达
M 代谢	药物被代谢酶（主要是 CYP450）转化的过程	CYP 抑制/诱导、半衰期	决定药效持续时间和药物相互作用
E 排泄	药物及其代谢物从体内清除的途径	CL、t₁/₂、胆汁/肾排泄	影响给药频率和蓄积毒性
T 毒性	药物对机体产生的有害作用	hERG、LD50、Ames 试验	直接决定能否进入临床

我记得刚入行时，总觉得药效好就等于好药。直到跟的一个项目——化合物体外活性 IC₅₀ 到了纳摩尔级别，结果一测 hERG，IC₅₀ 只有 1 μM。嗯，这个项目后来就停掉了。从那以后我才真正意识到，ADMET 不是锦上添花，而是生死线。

1.2 ADMET 为什么是药物研发的“生死线”？

一组公开数据很能说明问题：在临床前候选化合物中，大约 40%-50% 的失败案例直接或间接与 ADMET 问题相关。而在临床阶段，因安全性和代谢问题终止的项目更是占了大头。为什么会这样？

说白了，体外活性再漂亮，到了体内如果吸收差、代谢快、毒性大，最终也是白费。我参加过不少项目评审会，讨论最激烈的部分往往不是活性数据，而是 ADMET 曲线——“这个化合物在大鼠体内半衰期只有 15 分钟”、“Caco-2 渗透性太低，预计口服吸收不到 10%”。这些话才是真正决定项目走向的关键。

1.3 ADMET 数据从哪里来？

数据是建模和决策的基础。我个人习惯把 ADMET 数据来源分成三类：

• 公开数据库： 免费可获取的大型化学信息库，数据量大但质量参差不齐。
• 实验测定： 公司内部或外包实验室的实测数据，质量高但成本也高。
• 计算预测： 用机器学习或物理模型估算的虚拟数据，适合快速筛选。

下面这张表列出了几个常用的公开数据库，我在项目中几乎每周都会用到它们：

数据库	数据量级	ADMET 相关数据	访问方式
ChEMBL	~200 万化合物	活性、代谢、毒性、ADME 参数	REST API / 下载 SDF
PubChem	~1 亿化合物	生物活性、毒性、安全信息	PUG REST / 批量 FTP
DrugBank	~1.5 万药物	已上市药物的详细 ADMET 数据	XML / CSV 导出
ADMETlab	~20 万化合物	综合 ADMET 预测结果	Web 页面 / API

举个例子，用 ChEMBL API 查询一个分子的信息，返回的 JSON 里就包含了大量 ADMET 相关字段：

curl -s "https://www.ebi.ac.uk/chembl/api/data/molecule/CHEMBL25.json" | jq '.molecule_properties | {alogp, hba, hbd, psa, ro3_pass}'

返回结果大概长这样：

{
  "alogp": 3.2,
  "hba": 4,
  "hbd": 2,
  "psa": 90.6,
  "ro3_pass": true
}

你看，通过一条简单的 API 调用，就能拿到 LogP、氢键供受体、极性表面积这些关键的 ADMET 描述符。但这里有个坑——不同数据库对同一分子的数据可能不一致。我曾经遇到过 ChEMBL 和 PubChem 对同一个化合物的 LogP 标注差了 0.8，排查了半天发现是计算方法和 pH 条件不同导致的。

1.4 数据预处理：ADMET 建模的第一步

拿到原始数据后，能直接扔进模型训练吗？远没这么简单。我见过太多新手从 PubChem 下载了数据就直接跑随机森林，结果模型在验证集上表现很好，一上线就崩——为什么？因为数据里混了大量重复、缺失、单位不统一、甚至 SMILES 格式不一致的样本。

数据预处理要解决的几个核心问题：

1. 去重： 同一个化合物在不同来源出现多次，保留哪一份？按来源优先级还是取均值？
2. 缺失值处理： ADMET 数据缺失很常见，是直接丢弃还是用均值/中位数填充？或者用模型预测补全？
3. 单位统一： LogP 有的用实验值，有的用计算值；hERG IC₅₀ 有的用 nM，有的用 μM。必须归一化。
4. 数据清洗： SMILES 标准化、盐形式去除、立体化学标记统一。这一步不做，模型学到的可能是假规律。
5. 数据拆分： 按时间、结构骨架或随机方式拆分训练/验证/测试集。不同的拆分方式对模型评估影响巨大。

我个人习惯把预处理流程写成自动化管道，而不是手动操作 Excel。原因很简单——项目后期数据量大了，手动处理一次出错的概率几乎是 100%。我曾经因为手动复制粘贴弄反了两列数据，导致模型训了三天才发现结果完全不对……从那以后，我要求团队所有数据预处理必须走脚本，而且每一步都要输出日志。

1.5 ADMET 知识体系框架

下面这张图把本章的核心内容串在了一起——从 ADMET 五大性质，到数据来源，再到数据预处理，形成一个完整的知识链条。后续章节的所有操作，都是在这个框架下展开的。

这张图展示了我们做 ADMET 数据预处理时需要关注的全局视角：五大性质是问题域，数据来源是原材料，预处理和自动化是工程手段。后续章节中，我们会一步步拆解每个环节，用 Snakemake 把这些步骤变成可复用的自动化流程。

嗯，说到自动化，我特别想强调一点——在处理 ADMET 数据时，可复现性比单次结果的准确性更重要。因为药物研发项目周期动辄数年，半年后你拿到的数据量可能是现在的三倍，如果预处理流程是一次性的、手动的，那所有工作都得重来。Snakemake 的价值就在这里：它把数据处理流程定义成有向无环图，改了任何一个环节，只有受影响的部分会重新计算，而不是全部重跑。