ADMET 基本概念：吸收、分布、代谢、排泄、毒性的定义与意义

做药物研发的朋友都知道，一个新药能不能走到临床，不光看它有没有活性。你得先回答一个更基础的问题：这个分子进了人体之后，究竟会经历什么？说白了，就是 ADMET 五个字——吸收、分布、代谢、排泄、毒性。这五个关口，一个没处理好，前期再漂亮的活性数据都是白费。

我刚开始做 ADMET 预测项目时，总以为只要把 Lipinski 五规则 背熟就够了。结果第一次跑全流程，发现模型预测的代谢产物全是错的……后来才明白，不理解每个性质的生物学含义，光套参数等于闭眼开车。下面我把这五个概念掰开揉碎讲清楚。

1. 吸收（Absorption）

药物从给药部位进入血液循环，就是吸收。口服药得先通过胃肠道上皮细胞，穿过肠壁，再经过肝脏首过效应，最后才能进入全身循环。这中间每一步都会损失药量。

关键参数：
生物利用度（F） = 进入体循环的药量 / 给药总剂量 × 100%。

影响吸收的因素很多：分子大小、脂溶性、电荷状态、溶解性、肠壁上的转运蛋白……我个人习惯用 Caco-2 细胞渗透性实验 来初筛，虽然它不能模拟体内所有细节，但至少把「吸收特别差」的分子挡在门外。

2. 分布（Distribution）

药物进入血液后，会分布到全身组织。这个过程不是均匀的——有的分子更喜欢待在水相里，有的则往脂肪组织里钻。

表观分布容积（Vd） 描述了药物在体内的「地盘」大小。Vd 大，说明药物在组织中分布多，血浆中浓度低；Vd 小，则药物主要留在血液里。

我个人特别关注 血浆蛋白结合率。只有游离的药物才能到达靶点发挥作用。我在做激酶抑制剂项目时，遇到过一例：分子活性和选择性都很棒，但血浆蛋白结合率高达 99.9%，游离浓度几乎为零。这药就算打进去也是白搭。嗯，这里要注意：蛋白结合率太高，往往意味着毒性风险也低不了。

• 影响因素：血浆蛋白结合、组织亲和力、血流量、毛细血管通透性
• 常见现象：碱性药物（如胺类）更容易与 α₁-酸糖蛋白结合；酸性药物（如羧酸类）更多与白蛋白结合

3. 代谢（Metabolism）

代谢是身体清除外源物质的主要手段，也是 ADMET 中最复杂、最容易出问题的环节。肝脏是代谢的主力军，尤其是 CYP450 酶系（比如 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9）。

代谢有两种命运：
• 代谢活化：前药代谢后生成活性成分（例如氯吡格雷）
• 代谢解毒/清除：药物变成更极性的产物，便于排泄

我建议在设计分子时，尽量引入一个可被代谢「开关」的位点，避免代谢太慢导致蓄积，也避免代谢太快导致药效不足。有一次我拿到一个化合物，在人肝微粒体中半衰期不到 2 分钟……那简直是见光死，根本没法往下推。

4. 排泄（Excretion）

排泄是药物及代谢产物离开身体的过程。主要途径是肾脏（尿）和胆汁/粪便。

肾清除率 受三个过程支配：

1. 肾小球滤过：游离小分子可滤过，结合药物不行
2. 肾小管重吸收：脂溶性高的分子被重新吸回血液
3. 肾小管主动分泌：OAT/OCT/OATP 等转运蛋白主动泵出

做早期筛选时，我常用 MDCK 细胞转运实验 估算肾细胞通透性，配合血浆蛋白结合率推算肾清除率。但注意，人的肾清除数据比动物外推更准，因为大鼠的肾转运蛋白表达谱和人类区别很大。

5. 毒性（Toxicity）

毒性是所有 ADMET 里最不能妥协的一项。一个分子只要在安全窗口内有害，就算疗效再好也不能上临床。

常见的毒性类型：

我个人最怕遇到 hERG 风险。曾经有一个项目，候选化合物在动物里没有 QT 延长，结果到了人体 I 期临床，连续三个受试者出现室性心律失常……项目直接中止，前面投了两年多的钱全打水漂。所以现在我只要看到分子含有碱性四氮唑或芳香胺结构，就会前置做 hERG 结合打分，绝不等到后期再补。

一张图串联 ADMET 全流程

下面这张 SVG 图，把 ADMET 五个环节在体内的串联逻辑画了出来。从口服给药开始，经过吸收入血，分布到组织，肝脏代谢，肾脏/胆汁排泄，同时毒性随时可能发生在任意环节。用这个图作为脑图，我每次设计化合物结构时都会在心里过一遍这五个检查站。

ADMET 预测的常见误区

• 只考虑活性，忽略 ADMET——后期出问题的概率极大。我建议在活性筛选的同时启动 ADMET 预判，不要等拿到多个 hits 再补实验。
• 过分依赖单一物种的代谢稳定数据——人类和大鼠的 CYP 酶谱差异很大。我曾经有一个分子在大鼠肝微粒体里半衰期 45 分钟，到人肝微粒体只有 5 分钟，差点被坑。交叉物种对比必须做。
• 忽视转运蛋白的作用——很多药物的分布和排泄受 OATP、P-gp 等主动转运影响，单靠被动扩散参数（logP、分子量）预测不准。