PS1：与已知致病突变相同的氨基酸改变

PS1这个证据，说白了就是「你手里的这个错义变异，跟数据库里已经确认致病的那个突变，改出来的氨基酸一模一样」。我刚开始接触ACMG的时候，觉得这个证据挺直接的——蛋白层面改了同一个氨基酸，那致病性应该差不多吧？但实际用起来，坑比想象的多。

记得我第一次做WES分析，遇到一个BRCA1的错义变异，p.Cys61Gly。我查了一下ClinVar，好家伙，另一个p.Cys61Arg被标了致病。我当时觉得「都是61位的半胱氨酸被替换，PS1稳了」。后来导师拿ACMG原文拍我桌上：「你仔细看看，PS1要求的是相同氨基酸改变，Cys61Gly和Cys61Arg能一样吗？」嗯，从那以后我再也没犯过这个错。

判断标准：三个必须核对的核心点

要踩上PS1，你得同时满足三个条件。少一个都不行。

1. 突变类型一致：已知突变和你手里的变异，必须都是错义突变。如果是移码或剪接位点，PS1不适用。
2. 氨基酸改变完全相同：比如已知的是p.Val600Glu（V600E），你手里的也得是p.Val600Glu。p.Val600Gly（V600G）就不行，哪怕只差一个碱基。
3. 该氨基酸改变已经被明确报道为致病性：注意「明确报道」四个字。不是所有ClinVar上标了Pathogenic的都能用——你得确认评估来源可靠，最好是经过专业团队评审的。

PS1 与 PM5 的区别：一个表格说清楚

这是新手最常搞混的地方。我之前就遇到过有人把PM5当PS1用，结果在分类会议上被质疑。它们的核心区别在于「氨基酸改变是否完全一致」。

对比维度	PS1	PM5
定义	与已知致病突变具有相同的氨基酸改变	在同一个密码子上产生不同的氨基酸改变
突变关系	相同氨基酸改变（如p.Val600Glu vs p.Val600Glu）	不同氨基酸改变（如p.Val600Glu vs p.Val600Gly）
解读强度	强（Pathogenic Strong）	中等（Pathogenic Moderate）
适用条件	已知致病的错义突变，且氨基酸改变完全相同	已知致密的错义突变在同一个密码子，但氨基酸改变不同
常见误用	误把PM5当PS1用	误把PM5当PS1用

你想想看，PS1要求的是「完全一致」，PM5要求的是「同一个位置但不一样」。说白了就是一个是正版，一个是代餐。

案例演示：BRCA1 p.Cys61Gly 的实战路径

我们用一个具体案例串一遍。假设你手里有个BRCA1的错义变异，c.181C>G (p.Cys61Gly)。数据库里搜到一个已知致病突变 c.181C>T (p.Cys61Arg)。

第一步：核对密码子位置。都是61号密码子，这一点没问题。

第二步：核对氨基酸改变。已知突变是Cys→Arg（半胱氨酸→精氨酸），你手里是Cys→Gly（半胱氨酸→甘氨酸）。氨基酸改变不同。

第三步：判定。PS1不适用。但你能不能用PM5？可以，因为密码子相同，氨基酸不同，PM5是合适的。

SVG 流程图：PS1 判断决策路径

下面是判断PS1是否适用的逻辑图。跟着这个走，一般不会跑偏。

实际解读时的注意事项

最后聊几个我在项目中踩过的坑。

• ClinVar 版本问题：不同版本的ClinVar对同一突变的分类可能不同。我习惯用最近的Release版，并在报告中注明版本号。
• 人种特异性：一个致病突变在东亚人群中可能频率不同。我之前遇到一个已知致病突变在亚洲人群里被观察到多次但无表型，这种情况下使用PS1要打折扣。
• 外显率问题：有些致病突变外显率不高。PS1是强证据，但如果你发现突变携带者无表型，不要轻易给Pathogenic。
• 报道来源质量：我只看同行评审的文献或ClinVar上经过「专业评审（Expert Panel）」的条目。个人提交的、没有功能数据的条目，我会在报告中注明「证据强度需谨慎」。