第2章：常用ADMET参数：吸收、分布、代谢、排泄、毒性
今天我们来聊聊ADMET参数的核心。
做药物设计的朋友都懂，你合成了一堆化合物，体外活性好得不得了。但一上小鼠实验，要么吸收太差，要么毒性太大。说白了，ADMET就是帮你提前筛选掉那些“看起来很美”的分子。
我个人习惯，在项目早期就把这五个参数过一遍。不然后面砸几百万做临床，才发现问题，那可就真头疼了。
2.1 吸收 (Absorption)
一个分子进了肚子，首先会经历什么？就是吸收。
吸收不好，再好的药效也白搭。我见过一个项目，化合物在细胞实验里 EC50 达到纳摩尔级，结果口服生物利用度只有 1%。后来又花了一年多改结构，才把吸收提上去。
2.1.1 关键参数
- Caco-2 渗透性：模拟人体肠道上皮细胞的吸收能力。一般认为 Papp > 1 × 10⁻⁶ cm/s 算中等以上。
- PAMPA：纯被动扩散模型。速度快，适合早期筛选。
- 溶解度：化合物在生理 pH 下的溶解程度。说白了，溶不出来就吸收不了。
- LogD：脂水分配系数。pH 7.4 下的 LogD 最好在 1-3 之间。
我的一点经验：
Caco-2 值高不代表一定吸收好，还要看有没有外排机制。很多 P-gp 底物虽然渗透性好，但又被泵回肠腔，实际吸收大打折扣。
2.2 分布 (Distribution)
吸收之后，药去哪儿了？这就看分布。
我个人比较关注三个指标：表观分布容积 (Vd)、血浆蛋白结合率 (PPB)、以及血脑屏障透过性。
| 参数 | 含义 | 理想范围 |
|---|---|---|
| Vd (L/kg) | 药物在体内的分布程度 | 0.5 - 10 |
| PPB (%) | 与血浆蛋白结合的比例 | 偏低更好（>99% 容易结合过强） |
| 中枢神经透过 | 能否进入脑组织 | 视靶点而定 |
避坑提醒：
我曾经犯过一个错误：只看总药浓度，没关注游离药物浓度。结果一个化合物蛋白结合率 99.9%，游离浓度几乎为零，体外活性再高也是白搭。
2.3 代谢 (Metabolism)
代谢是药物在体内的“改造”过程。说白了，肝脏里的酶把分子氧化、还原、水解，变成更容易排出去的东西。
这里面最重要的就是细胞色素 P450 酶系（CYP450）。如果你设计了一个对 CYP3A4 高度依赖的分子，那它的代谢速度可能很快，半衰期很短。
2.3.1 代谢稳定性
常用微粒体或肝细胞实验来评估。半衰期 (t₁/₂) 越长，表示代谢越慢，药效持续时间越长。
# 计算固有清除率 (CLint)
CL_int = ln(2) / t_1/2 * (孵育体积) / (微粒体蛋白量)
# 单位: μL/min/mg protein实用技巧：
如果你发现化合物代谢太快，通常可以这样改结构：
- 在代谢热点引入氟原子（F）或三氟甲基（CF₃）
- 把易氧化芳环换成吡啶或嘧啶
- 增加位阻，让酶不容易接近
2.4 排泄 (Excretion)
排泄就是药物怎么从体内出去的。主要途径是肾和肝。
肾清除率 (CLr) 和胆汁排泄是核心指标。如果清除太快，药效维持时间短；清除太慢，又容易蓄积中毒。
2.4.1 转运体介导的排泄
- OAT / OATP：摄取型转运体，把药送到肝细胞里。
- MRP2 / BCRP：外排型转运体，把药排到胆汁里。
- P-gp：前面提过的，在肠道和肾脏都参与排泄。
关键规律：
排泄参数往往和分布参数联动。一个高 Vd 的脂溶性分子，通常肾清除率低，容易在体内蓄积。这时候就要特别小心毒性。
2.5 毒性 (Toxicity)
最后，也是最让人头疼的——毒性。
做 ADMET 预测的朋友都知道，毒性预测准确率一直不高。但有几个参数是业内公认必须看的。
| 毒性终点 | 常用模型 | 阈值参考 |
|---|---|---|
| hERG 抑制 | 电生理 / 预测模型 | IC50 > 10 μM (安全) |
| AMES 致突变 | 细菌回复突变 | 阴性 (无致突变) |
| 肝毒性 | HepG2 / ALT/AST | TC50 > 50 μM |
| 急性毒性 | LD50 (大鼠 / 小鼠) | 口服 LD50 > 500 mg/kg |
重要提醒：
别再只依赖一个毒性参数！hERG 阴性不代表没有肝毒性。我见过一个项目，hERG 漂亮得很，结果临床一期出了肝损伤。教训就是：毒性要多个维度综合看。
2.6 常用 ADMET 预测模型对照
上面讲了这么多参数，那用什么工具来算呢？
我整理了一个表格，把几个主流模型或者规则和对应的 ADMET 参数配对了一下。你想想看，平时做筛选的时候可以直接对着来。
| 参数类别 | 模型 / 规则 | 输入特征 |
|---|---|---|
| 吸收 | Lipinski 五规则 | MW, LogP, HBD, HBA |
| 分布 | Vd 预测 (QSPR) | LogD, PSA, 电离常数 |
| 代谢 | CYP 底物分类器 | 分子指纹, 电荷分布 |
| 排泄 | 肾清除率回归 | 蛋白结合, Vd, LogD |
| 毒性 | hERG 分类器 | pKa, LogP, 芳香环数 |
嗯，到这里，ADMET 的五类核心参数就捋得差不多了。
其实真正实战的时候，你会发现这些参数之间会互相影响。比如提高代谢稳定性，可能一不小心把溶解度搞差了。这就是为什么我们后面要把它们放在一起调优。