1. ADMET 概念与重要性归纳总结

做药物研发的朋友，一定听过这句话：“一个候选分子，在早期死掉比在临床死掉好”。

这个“死掉”指的就是ADMET 性质不过关。

我这些年经手的项目里，至少有一半的分子不是活性不够，而是因为吸收太差、代谢太快、或者毒性太高，最终被淘汰。

所以，在咱们这门《交叉验证在ADMET模型评估中的应用》课程开始之前，必须先弄清楚ADMET是什么，它到底有多重要。否则你后面做交叉验证，也会云里雾里。

1.1 什么是 ADMET？

ADMET 是五个英文单词的首字母缩写。你可以把它理解成一个候选药物在体内的“通关之旅”。

1. A - 吸收 (Absorption)：药物从给药部位进入血液循环的过程。比如口服药，得先被肠道吸收才能发挥作用。我记得有一次，我们筛选了一个活性极高的化合物，但灌胃给药后，血药浓度几乎为零，白白浪费了三个月时间。
2. D - 分布 (Distribution)：药物吸收入血后，在全身组织器官中分布的情况。它会跑到肝脏？还是大脑？能不能到达病灶？
3. M - 代谢 (Metabolism)：药物在体内被酶（主要是肝脏CYP450酶系）分解的过程。代谢太快，药效维持时间短；代谢太慢，又可能引起毒副作用。
4. E - 排泄 (Excretion)：药物及其代谢物从体内清除出去的过程。主要是通过肾脏（尿液）和肝脏（胆汁）排出。
5. T - 毒性 (Toxicity)：除了治疗作用外，药物对机体产生的不良反应。包括肝毒性、心脏毒性、遗传毒性等等。这是最致命的一环。

说白了，ADMET 就是一个分子从给药到彻底离开人体的完整经历。任何一个环节出问题，都可能前功尽弃。

1.2 为什么 ADMET 如此重要？

你可能觉得，我只要把活性做得足够高不就行了？嗯，事实远没那么简单。

我个人的一个习惯是，在看到一个新分子的活性数据时，会不自主地去查它的 LogP（脂水分配系数）和分子量。为什么？因为这两个数值往往暗示这个分子未来的命运。

下面这个表格，我想应该能让你更直观地认识到问题的严重性。

表1：药物研发不同阶段因ADMET问题导致的失败比例（基于行业公开数据整理）

研发阶段	失败原因占比	主要ADMET问题
临床前	～40%	毒性（肝、心脏）、代谢稳定性差
临床 I 期	～30%	药代动力学（ADME）不佳、安全性问题
临床 II/III 期	～50%	缺乏有效性（可能与分布/代谢有关）、毒性

你想想看，如果一个分子在临床前就因为肝毒性被毙掉，最多损失几万到几十万的实验费用。但如果是到了 III 期临床才发现心脏毒性（QT 延长），那损失就是以亿为单位计算了。

所以我经常跟团队里的小朋友讲：“ADMET 预测模型不是锦上添花，它是救命的”。它能帮我们在合成第一个化合物之前，就把那些不靠谱的分子给过滤掉。

1.3 ADMET 预测的意义与挑战

传统上，ADMET 性质靠实验测定。比如测 Caco-2 细胞渗透性来评估吸收，测肝微粒体稳定性来评估代谢。但问题也很明显：

• 通量低：一次合成几百个分子，不可能全部测一遍。
• 成本高：一个完整的体外 ADMET 测试组合，单化合物成本可能上千美元。
• 周期长：测一个点的数据可能要等几周。

所以，计算 ADMET (in silico ADMET) 预测就成为了关键武器。它可以用机器学习模型，基于分子结构，快速预测出它的各项 ADMET 性质。

但这里有个核心问题：模型预测的准不准？ 这就引出了我们这门课的主角——交叉验证。

下面这个图，我把 ADMET 预测的核心逻辑画了一下，你可以看看它是如何融入整个研发流程的。

图中清晰地展示了：化合物库经过 ADMET 预测初步筛选，选出少数分子进入实验验证，然后根据实验结果反馈优化化合物结构，形成一个 “设计-预测-验证-优化” 的闭环。而交叉验证，就是为了保证那个“ADMET 预测”环节是可靠的。

1.4 我们面临的核心问题

模型是从数据中学出来的。但数据总是不够完美。比如：

• 数据量小：很多毒性实验数据只有几百个样本。
• 数据不平衡：有毒的分子远少于无毒的。
• 数据噪音大：不同实验室测出来的结果可能相悖。

所以，你拿一部分数据训练出来的模型，如果只会死记硬背，换个新分子就容易翻车。这就是 过拟合。

怎么避免？最直接的方法就是交叉验证：把数据分成K份，轮流拿K-1份训练、1份验证，重复K次，最后用平均指标评估模型好坏。

现在，你应该明白了：ADMET 是一个决定药物生死的关键属性，而交叉验证是判断我们预测模型是否可靠的基石。后面的内容，就是围绕如何把交叉验证跟 ADMET 模型评估结合好，一步步展开。