📚 课程目录第4章常用分子对接软件

4. 常用分子对接软件：AutoDock Vina、Glide、GOLD、DOCK的特点与选择

做药物设计这行，选对接软件就像选工具箱里的扳手。
我入行头两年，用过四五个不同引擎，踩过不少坑。
今天聊聊最主流的四个：AutoDock Vina、Glide、GOLD、DOCK。
每个都有脾气，用对了事半功倍。

4.1 AutoDock Vina：开源界的扛把子

Vina是我个人最常用的。
为啥？免费、快、社区活跃。
它的打分函数是基于经验的，用起来很稳。
我习惯拿它做大规模虚拟筛选的初筛。
一次跑几万个分子，Vina几分钟搞定。

Vina的强势在于预测结合模式的位置准确性不错。

但打分绝对值有偏差，别太迷信底部的亲和力数值。

我建议：Vina配ADT（AutoDock Tools）做预处理，
然后直接用命令行跑批处理。

# 单分子对接命令示例
vina --receptor receptor.pdbqt --ligand ligand.pdbqt \
     --center_x 0 --center_y 0 --center_z 0 \
     --size_x 20 --size_y 20 --size_z 20 \
     --exhaustiveness 8 --num_modes 9 \
     --out output.pdbqt --log log.txt

4.2 Glide：精确度之王

Glide是我们药厂常用的商业软件。
贵，但精确度确实高。
Glide的SP和XP两种模式，差别很大。
SP模式适合高通量；XP模式是精修用的。
有一次我在优化一个激酶项目，Vina跑出来的结果排前十的分子，
用Glide XP一验证，三个根本对不上。
Glide的Induced Fit docking（IFD）也很牛，
能同时优化残基侧链构象。

注意：Glide需要Schrödinger套件授权，
学术版相对便宜但功能受限。
另外，Glide的预处理步骤繁琐，
蛋白准备、网格生成、配体准备缺一不可。

Glide最适合做核心化合物的结合模式精修。
尤其是你已经有初步的结合模式假设，
想看看侧链调整后能量变化。

# Glide SP & XP 对接命令（Schrödinger命令行）
$SCHRODINGER/glide -WAIT -HOST localhost:4 receptor_grid.zip ligand.maegz out_sp.maegz
# 从SP结果中提取前5个分子做XP
$SCHRODINGER/glide -WAIT -HOST localhost:4 receptor_grid.zip out_sp.maegz -JOBNAME refine -PRECISE

4.3 GOLD：柔性对接的标杆

GOLD是CCDC出的老牌子。
它的遗传算法做得特别好。
我做柔性对接时，第一个想到的就是GOLD。
为什么？GOLD可以处理配体和蛋白都是柔性的情况。
它的打分函数还有GoldScore、ChemScore、ASP三种。
我个人的经验是：GoldScore对氢键敏感，
ChemScore计算快但略粗糙，ASP适合新手不用调参。

GOLD有一个实用功能——结合模式聚类。
跑完100次遗传算法运行，会自动聚成几个候选模式。
这点在预测水分子介导的氢键时特别有用。

GOLD不适合做万级以上超大规模筛选。

它的遗传算法每次运行要几秒到几十秒，

跑一万个分子，时间成本划不来。

我常用的策略：先用Vina筛掉90%无活性分子，
剩下的候选分子用GOLD精修结合模式。

# GOLD对接配置文件关键部分
GOLD CONFIGURATION FILE
AUTOMATIC SETTINGS = 1
FITNESS FUNCTION = GoldScore
POPULATION SIZE = 100
SELECTION PRESSURE = 1.1
NUMBER OF ISLANDS = 5
NUMBER GENES = 100000
PUNCTUATION EQUILIBRIUM = 0.1

4.4 DOCK：无结构蛋白的利器

DOCK和前面三个画风不太一样。
它更强调基于形状的对接。
DOCK能处理无明确结合位点的蛋白，
用球集填充腔体来生成对接盒子。
我接触最多的是DOCK 6，它有个独特的anchor-and-grow算法。
先把配体分成刚性片段，逐个生长对接。
这种做法在遇到大分子配体时，效率惊人。

DOCK还有个冷门但很有用的功能：
可以做共价对接。
我在优化某共价抑制剂时，DOCK是唯一的可选。

DOCK的学习曲线比其他三个陡。
需要自己写分子处理脚本，参数文件也复杂。
建议初学者先跑测试集，再跑实际项目。

不过，DOCK的粉丝多是做对接方法开发的。
商业项目里用得相对少一些。

# DOCK 6 对接命令（部分）
anchor_and_grow                                        
  ligand_atom_file                                       ligand.mol2
  conformer_search_type                                  rigid
  use_internal_energy                                    yes
  internal_energy_rep_exp                                12
  internal_energy_cutoff                                 100.0
  ligand_outfile_prefix                                  docked
  flex_ligand_anchor_restraint                           3
  flex_ligand_torsion_sampling                           yes
  flex_ligand_grow_restraint                             2

4.5 四个软件的对比与选择

怎么能快速选对工具？
我按自己的经验列了个表，你扫一眼就明白。

场景 / 需求	推荐软件	理由
高通量虚拟筛选	AutoDock Vina	免费、批处理速度快、社区资源多
结合模式精修	Glide XP / IFD	打分精确，考虑侧链柔性
柔性对接 / 水分子介导	GOLD	遗传算法优化更好，支持水分子预测
无结合位点 / 共价对接	DOCK	基于形状的球集填充、共价对接原生支持
学术研究 / 方法开发	DOCK 或 Vina	开源、可读性好、可自由修改打分函数
大型制药企业流程	Glide + GOLD	商业支持、细节控制好、实验验证率高

选软件前，先问清楚自己三个问题：
1. 预算允许用商业软件吗？
2. 我关心的是位置准还是打分准？
3. 蛋白有晶体结构吗？
这三个问题定下来了，就好选了。

记住：没有万能软件，只有最适合当前阶段的工具。

Vina便宜快，Glide精贵，GOLD柔，DOCK专。

混着用才是真高手。

4.6 知识结构一览

下面这张图是我自己画的，
把四个软件的核心定位、最佳场景和关键指标串起来了。
你保存下来，以后选软件时扫一眼就行。

4.7 实战避坑指南

这些年我踩过的坑，列成几条醒目的经验：
1. 别直接用默认参数跑所有项目——每个蛋白的盒子大小至少要微调两次。
2. 配体预处理很重要，加氢方向、质子化状态搞错了，对接全瞎忙。
3. 永远跑至少三个种子数，看结合模式是否一致，不一致就别信。
4. 商业软件（Glide、GOLD）一定要跑完验证集——不然你都不知道它在你的体系里表现如何。
5. DOCK的球集文件尽量手动校核，自动生成的很多时候不适合活性位点形态。

曾经我有个项目用Vina筛出来一个分数极高的分子，结果买回来没活性——后来发现配体构象错了。

从那以后，我坚持：

“先用Vina粗筛 → 再用Glide精修 → 最后用GOLD跑一次柔性验证”。

三管齐下，基本不翻车。

好了，四个软件就聊到这儿。
下一章我们聊聊结合模式打分函数的设计逻辑，
这事儿更底层，搞懂了才能自定义打分。