3. 生物序列表示基础

在药物研发的结构序列联合表征工程中，序列表示是整条数据链的起点。无论是小分子靶点筛选、抗体亲和力成熟，还是核酸药物设计，模型最终要处理的都是"序列—结构—功能"三者之间的映射关系。本节聚焦序列侧的四类核心信息：氨基酸序列、核苷酸序列、蛋白质结构域与基序，以及进化信息，并说明它们如何与结构表示对接。

一、氨基酸序列：从字符到可计算向量

蛋白质的一级结构由20种标准氨基酸残基按肽键连接而成，通常以单字母代码书写，例如 MKTAYIAKQRQISFVKSHFSRQ。序列表示的第一步是把它转成数值张量。最直接的方式是one-hot编码：每个残基映射为长度20的稀疏向量，整条序列形成 L×20 矩阵。这种方式保留了残基身份，但无法表达理化相似性。

更常用的是可学习嵌入（embedding），把每个残基映射到 d 维稠密向量，例如 d=128。此时一条长度 L=300 的序列表示为 300×128 的张量。嵌入矩阵可在训练中更新，也可由大规模预训练模型（如ESM、ProtBert）初始化。实践中还需注意：非标准残基（如硒代半胱氨酸U、吡咯赖氨酸O）和修饰残基要预先定义映射规则，否则会被截断或误编码。

二、核苷酸序列：编码区与非编码区的区分

核苷酸序列由A、T、G、C（RNA中为U）组成。与蛋白质不同，核酸序列存在阅读框问题：同一段DNA按不同起始位置翻译会得到完全不同的肽链。因此，核苷酸序列表示必须显式携带链方向（5'→3'）和阅读框信息。对于编码区（CDS），通常先按三联体密码子切分，再映射为氨基酸序列；对于非编码区（如启动子、UTR、lncRNA），则直接以核苷酸为单位建模。

在联合表征中，一个常见做法是：对mRNA序列同时保留核苷酸级表示和密码子级表示。核苷酸级用于捕捉二级结构、剪接位点等信号，密码子级用于与蛋白质序列对齐。若序列来自测序数据，还需记录参考基因组版本和坐标，避免不同注释版本导致的结构域边界错位。

三、结构域与基序：序列上的功能单元

蛋白质结构域是独立折叠的功能单元，例如激酶结构域、SH2结构域、锌指结构域。在序列上，结构域通常对应一段连续区间，可由Pfam、InterPro等数据库注释得到，例如 PF00069 对应蛋白激酶结构域。基序则是更短的保守片段，如N-糖基化位点 N-X-S/T、核定位信号 K-K/R-X-K/R。

结构域和基序在表示中的价值在于：它们为序列提供了"分段标签"。一条长序列可以被切分为若干结构域区间和连接区，每个区间单独编码后再拼接，避免整条序列被平均池化后丢失局部功能信息。对于多结构域蛋白，这种分段表示尤其重要。

四、进化信息：MSA与保守性信号

进化信息来自同源序列的多序列比对（MSA）。MSA中每一列对应一个保守位置，列内氨基酸分布反映了该位置对突变的容忍度。常用表示包括：位置特异性打分矩阵（PSSM）、保守性分数（如Shannon熵）以及共进化耦合信号。共进化信号能反映残基间的空间接触，是联系序列与结构的重要桥梁。

在实际工程中，MSA的构建需要控制深度和多样性。过浅的MSA无法提供有效统计，过深且冗余的MSA会引入偏倚。通常按序列相似度聚类后采样，例如保留90%一致性阈值下的代表序列，再补充远缘同源序列。

五、序列表示与结构表示的对接方式

序列表示与结构表示的对接，核心是建立残基级或节点级的对应关系。常见方式有三种：

• 残基级对齐：序列位置 i 与结构中的残基 i 一一对应，适用于同源建模或实验结构覆盖完整的情况。
• 结构域级对齐：将序列上的结构域区间映射到结构中的对应域，适用于多域蛋白或结构仅覆盖部分序列的情况。
• 注意力桥接：在联合模型中，用交叉注意力让序列token与结构节点互相查询，不要求显式对齐，但需要位置编码保持一致。

无论采用哪种方式，都必须保证序列编号与结构编号使用同一套残基索引。若结构来自PDB，需注意PDB编号可能从非1开始，且存在缺失残基。建议在预处理阶段统一重编号，并记录原始编号映射表。

六、工程实践中的关键检查点

在把上述表示接入联合模型之前，建议做一次数据一致性检查。以下是一份可直接使用的检查清单：

总结来看，氨基酸序列提供残基身份，核苷酸序列提供编码与调控信息，结构域与基序提供功能分段，进化信息提供保守性与共进化约束。四者共同构成序列侧的多层次表示，再通过残基级、结构域级或注意力桥接方式与结构侧对接，才能支撑后续的联合表征学习。