2. 分子表示与特征工程

生成模型不会直接“看见”分子，它只能处理张量。因此，分子表示与特征工程决定了模型能学到什么、生成结果是否合法、以及能否被下游任务直接使用。本节围绕四类主流表示——SMILES、SELFIES、分子图、3D构象——说明它们各自适合什么场景，并给出面向生成模型的原子、键、官能团与药效团特征构建方法。

一、四种表示方法的定位与取舍

SMILES 是线性字符串表示，例如 CCO 表示乙醇，c1ccccc1 表示苯环。它的优势是紧凑、易被序列模型（RNN、Transformer）处理，训练成本低；缺点是同一分子存在多种合法写法（如 CC(=O)O 与 OC(C)=O 都是乙酸），且模型生成的字符串可能违反价键规则而无法解析。工程上通常配合 RDKit 做规范化（canonicalization），把同一分子的多种写法统一为唯一形式，降低模型需要学习的冗余模式。

SELFIES 是“自指 SMILES”，其核心设计是：任意由合法符号表拼出的 SELFIES 字符串，解码后一定是合法分子。这从根本上消除了生成无效分子的风险。代价是字符串更长、语义不如 SMILES 直观，且并非所有 SMILES 都能无损转换。实践中常见策略是：用 SELFIES 做生成，再解码回 SMILES 做后续处理。

分子图 把分子显式表示为节点（原子）与边（化学键）的集合，天然保留拓扑结构，适合 GNN、图扩散模型、图 VAE。它避免了序列表示中“长程依赖难建模”的问题，但需要处理节点数可变、批处理对齐等工程细节。

3D构象 在图上叠加原子三维坐标，直接刻画键长、键角、二面角与空间位阻，是结构生成、对接、药效团匹配的基础。代价是构象空间巨大，需要构象采样（如 ETKDG）与能量筛选，计算开销显著高于前三种。

二、原子与键特征：生成模型的最小输入单元

无论用图还是序列，原子和键都是最基础的建模对象。原子特征通常编码为定长向量，常用字段包括：元素类型（one-hot 或嵌入）、原子度（连接数）、形式电荷、杂化方式（sp/sp²/sp³）、是否在环上、手性标签（R/S）。键特征则包括键类型（单键、双键、三键、芳香键）、是否共轭、是否在环上、以及 E/Z 立体标记。

以 RDKit 为例，从 SMILES 构建图特征的核心代码如下：

from rdkit import Chem
import numpy as np

def atom_features(atom):
    return np.array([
        atom.GetAtomicNum(),                    # 原子序数
        atom.GetDegree(),                       # 度
        atom.GetFormalCharge(),                 # 形式电荷
        int(atom.GetIsAromatic()),              # 是否芳香
        int(atom.IsInRing()),                   # 是否在环
        int(atom.GetChiralTag())                # 手性标签
    ], dtype=np.float32)

def bond_features(bond):
    bt = bond.GetBondType()
    return np.array([
        int(bt == Chem.BondType.SINGLE),
        int(bt == Chem.BondType.DOUBLE),
        int(bt == Chem.BondType.TRIPLE),
        int(bt == Chem.BondType.AROMATIC),
        int(bond.GetIsConjugated()),
        int(bond.IsInRing())
    ], dtype=np.float32)

mol = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O")  # 阿司匹林
for atom in mol.GetAtoms():
    print(atom.GetIdx(), atom_features(atom))

这段代码把阿司匹林转化为“节点特征矩阵 + 边特征矩阵”，可直接送入 GNN。注意：原子序数等连续量建议做归一化或改用嵌入层，避免数值尺度差异影响训练稳定性。

三、官能团与药效团：从原子级到语义级

原子和键特征描述的是“局部化学环境”，但生成模型若只学这些，容易生成化学上合法、功能上无意义的分子。官能团特征把分子拆解为羟基、羧基、氨基、卤素、硝基、酯基等语义单元，常用 SMARTS 模式匹配实现。例如羧基可用 [CX3](=O)[OX2H1] 匹配，芳香环可用 c1ccccc1 匹配。匹配结果可编码为“官能团存在向量”或“每个原子的官能团归属标签”，作为额外节点特征拼接到原子特征上。

药效团特征更进一步，关注的是分子与靶点结合所需的抽象性质：氢键供体（HBD）、氢键受体（HBA）、疏水中心、芳香环、正电中心、负电中心。药效团不依赖具体原子类型，而是用“特征点 + 空间距离”描述结合模式，因此特别适合 3D 生成模型和骨架跃迁任务。工程上可用 RDKit 的 ChemicalFeatures 模块或 Pharmit 等工具提取药效团指纹。

四、3D构象的生成与筛选

3D 表示的关键是构象生成。以 RDKit 的 ETKDG 方法为例，给定 SMILES 后可生成多个候选构象，再用 MMFF94 力场做能量最小化，最后按能量排序保留低能构象：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem

mol = Chem.AddHs(Chem.MolFromSmiles("CCO"))
params = AllChem.ETKDGv3()
params.randomSeed = 42
cids = AllChem.EmbedMultipleConfs(mol, numConfs=10, params=params)
results = AllChem.MMFFOptimizeMoleculeConfs(mol)
# results: [(converged, energy), ...]
for i, (conv, energy) in enumerate(results):
    print(f"构象 {i}: 收敛={conv}, 能量={energy:.2f} kcal/mol")

示例输出中，能量最低且收敛的构象通常作为后续 3D 生成模型的训练目标。需要注意：构象生成具有随机性，应固定随机种子以保证可复现；同时要检查生成的构象是否出现原子重叠或异常键长，必要时用 AllChem.MMFFHasAllMoleculeParams 确认力场参数覆盖完整。

五、表示与特征的组合策略

实际项目中，四种表示往往组合使用。一种常见架构是：用 SELFIES 或 SMILES 做序列生成，解码为分子图后提取原子/键/官能团特征，再用 3D 构象模块做结构精修与打分。这种“序列生成 + 图特征校验 + 3D 筛选”的流水线，兼顾了生成效率与化学合理性。

选择表示方法时，先明确任务目标：若追求生成速度与多样性，优先 SMILES/SELFIES；若需要精确控制拓扑与子结构，优先分子图；若涉及靶点结合或立体选择性，必须引入 3D 构象。特征工程则围绕“原子—键—官能团—药效团”四个层级逐步构建，每一层都应有明确的化学含义和可验证的提取方式，避免把无关数值堆进特征向量。