4. 逆合成分析基础与工程工具
逆合成分析（Retrosynthetic Analysis）的核心思想是：从目标分子出发，沿着“切断化学键、替换官能团、简化骨架”的方向反向推导，直到抵达可采购或已知可得的起始原料。它与正向合成共享同一套反应知识，但推理方向相反。工程上，逆合成分析被拆成三个可计算的部分：目标表示（SMILES/InChI）、单步反应枚举（模板匹配或神经网络预测）、多步搜索（在反应网络上做路径规划）。理解这三层，才能正确配置和使用 AiZynthFinder、ASKCOS 等工具。
单步与多步：从一次切断到一棵搜索树
单步逆合成回答“这个分子可以由哪些反应物一步得到”。以目标分子对乙酰氨基酚（SMILES：CC(=O)Nc1ccc(O)cc1）为例，单步工具会给出若干候选：酰胺键切断得到对氨基酚与乙酸酐/乙酰氯；也可先做酚羟基保护再构建酰胺。每个候选都带有反应模板编号、置信度或模板匹配得分。
多步逆合成则把单步结果作为新目标递归展开，形成一棵搜索树。工程实现通常采用与或树（AND-OR Tree）：OR 节点表示“该分子有多种切断方式”，AND 节点表示“该反应需要全部反应物同时可得”。搜索算法（如蒙特卡洛树搜索 MCTS、A*、深度优先+打分剪枝）在树上寻找一条从目标到可采购原料的路径。判断一条路径是否可用，关键看三个量：每步反应可行性得分、原料是否在采购库中、路径总步数与收敛成本。
常用开源工具：AiZynthFinder 与 ASKCOS
AiZynthFinder 是 AstraZeneca 开源的逆合成规划工具，基于“扩展策略 + 过滤策略 + 搜索算法”的插件式架构。扩展策略负责单步切断，常用 template-based（反应模板）或 neural（神经网络）；过滤策略负责剔除不合理分子（如分子量过大、反应性基团冲突）；搜索算法默认 MCTS。它的配置集中在 config.yml，关键字段包括 search.time_limit、search.max_iterations、expansion.max_transforms、stock.file（采购库路径）。
ASKCOS 是 MIT 开发的合成规划平台，提供 Web 界面与 REST API，模块覆盖逆合成、正向反应预测、条件推荐。工程批量调用通常走 API：提交目标 SMILES，返回 JSON 格式的路径列表，每条路径含反应物、反应模板、置信度。ASKCOS 的优势在于反应条件与产率预测的集成，适合需要“路径 + 条件”一起评估的场景。
安装与配置要点
AiZynthFinder 推荐用 conda 创建独立环境，避免 RDKit 版本冲突：
conda create -n aizynth python=3.10
conda activate aizynth
pip install aizynthfinder
# 下载预训练模型与采购库（示例路径）
aizynthcli --config config.yml --smiles "CC(=O)Nc1ccc(O)cc1"配置文件中必须显式指定采购库文件（如 zinc_stock.hdf5）和模板文件（templates.hdf5）。若使用神经网络扩展策略，还需指定模型权重路径。常见坑：采购库未加载会导致所有路径在 AND 节点处失败；模板文件与 RDKit 版本不匹配会报 Invalid template。
ASKCOS 的本地部署通常用 Docker Compose，启动后 API 默认监听 9100 端口。批量调用时建议控制并发数（如 4～8），避免服务端排队超时。
批量调用与结果判读
批量调用适合对一批目标分子做可行性初筛。以 AiZynthFinder 为例，可写一个 Python 脚本读取 CSV 中的 SMILES 列表，逐个调用并汇总结果：
from aizynthfinder.aizynthfinder import AiZynthFinder
import pandas as pd
finder = AiZynthFinder(configfile="config.yml")
finder.stock.select("zinc")
finder.expansion_policy.select("uspto")
finder.filter_policy.select("uspto")
df = pd.read_csv("targets.csv")
results = []
for smi in df["smiles"]:
finder.target_smiles = smi
finder.tree_search()
finder.build_routes()
top = finder.routes[0] if finder.routes else None
results.append({
"smiles": smi,
"solved": top is not None,
"steps": len(top.actions) if top else None,
"score": round(top.score, 3) if top else None
})
pd.DataFrame(results).to_csv("retro_results.csv", index=False)结果判读关注四点：是否求解成功（solved）、步数（steps，通常 1～5 步为佳）、得分（score，综合单步可行性与原料可得性）、原料是否在采购库。若某目标分子全部路径都未命中采购库，说明需要补充原料库或放宽搜索时间。批量结果建议按 score 降序排列，优先人工复核高分路径。