3. 合成可行性评估指标体系

在生成分子筛选流程中，单一指标几乎无法支撑工程决策。一个分子可能“看起来简单”却难以纯化，也可能“路线很短”但关键步骤收率极低。因此，工程上通常把合成可行性拆成一组互补指标：SAscore 回答“分子本身难不难做”，SCScore 回答“它相对已知合成分子处于什么复杂度位置”，RAscore 回答“逆合成模型能否找到可行前体”，路线长度与产率估计则回答“具体路线要几步、能拿到多少”。理解每个指标的定义、输入输出和失效边界，是后续打分融合与阈值设定的前提。

一、分子层指标：SAscore 与 SCScore

SAscore（Synthetic Accessibility Score）由 Ertl 与 Schuffenhauer 提出，取值约 1～10，越低表示越易合成。它把分子拆成片段，统计片段在已知可合成分子库中的出现频率，再叠加立体复杂度、大环、非天然手性中心、桥环等惩罚项。其核心公式可概括为：

SAscore = fragmentScore + complexityPenalty
fragmentScore 由片段频率查表得到（常见片段得分低）
complexityPenalty 包含：手性中心数、大环、桥头原子、非标准环、分子量等
最终裁剪到 [1, 10]

SAscore 的优点是计算极快、无需反应数据、可批量处理百万级分子，适合作为生成模型的第一道粗筛。边界也很明确：它只看分子结构，不看反应条件、试剂可得性和保护基策略；对天然产物、糖类、多肽等片段库覆盖差的分子容易给出偏乐观或偏悲观的分数。工程上常把 SAscore ≤ 4 视为“结构层面友好”，4～6 为“需人工复核”，> 6 则优先淘汰或降权。

SCScore（Synthetic Complexity Score）由 Coley 等提出，基于数百万条已知反应训练神经网络，输出 1～5 的连续值，越高表示越复杂。与 SAscore 不同，SCScore 学习的是“分子在真实反应数据中作为产物的复杂度分布”，因此对反应语境更敏感。它适合比较同系列分子的相对复杂度，例如判断生成模型是否在向更易合成的区域漂移。但 SCScore 是数据驱动模型，对训练集外的新骨架、新反应类型外推能力有限，且分数绝对值不如 SAscore 直观，通常用于排序和趋势监控，而非硬阈值截断。

二、路线层指标：RAscore、路线长度与产率估计

RAscore（Retrosynthetic Accessibility Score）衡量的是“逆合成规划器能否为该分子找到可行前体”。典型做法是调用单步逆合成模型（如基于模板或基于序列到序列的模型），统计在限定深度内找到的候选前体数量、是否全部可购买、以及各步置信度。RAscore 高，说明分子能被现有逆合成工具“接住”；RAscore 低，往往意味着模型找不到合理断键，或前体本身不可得。它直接反映路线可发现性，是连接分子结构与实际合成路线的桥梁。

路线长度通常指从目标分子到可购买起始原料的最短步数。工程上不只看最短路径，还要看路径数量与分支质量：一条 4 步但每步都有多个备选前体的路线，往往比一条 3 步但只有唯一前体的路线更稳健。路线长度与 RAscore 常联合使用——RAscore 判断“有没有路”，路线长度判断“路有多长”。

产率估计是最接近工程成本的指标。可用方法包括：基于反应类型的历史平均收率、基于相似反应的 k 近邻估计、或用反应产率预测模型逐给出每步收率，再相乘得到总收率。例如某路线三步收率分别为 0.85、0.70、0.60，则总收率约 0.357；若某步仅 0.25，总收率会骤降到 0.13 以下。产率估计的边界在于：模型对训练集中常见反应较准，对新颖反应、保护/脱保护、手性拆分等步骤误差大，因此应作为相对排序而非绝对产量承诺。

三、指标适用边界与常见误用

把指标用错场景，比不用指标更危险。SAscore 与 SCScore 都是分子层指标，不能直接回答“这条路线能不能做”；RAscore 依赖逆合成模型，模型没见过的反应类型会系统性低估可及性；路线长度若只取最短路径，会忽略备选前体是否可购；产率估计若把模型输出当作实测值，会导致成本估算严重失真。工程上应遵循三条原则：第一，分层使用，粗筛用快指标，精筛用慢指标；第二，交叉验证，SAscore 低但 RAscore 也低的分子要重点复核；第三，保留原始分数，不要只存布尔标签，便于后续调整阈值和回溯分析。

四、工程选型建议与参数示例

以下给出一个可直接参考的分层筛选配置示例，参数为教学假设值，实际项目需根据目标分子类型和算力预算调整：

需要强调的是，阈值不是固定真理。若目标是天然产物类似物，SAscore 阈值可放宽到 5.5，但需提高 RAscore 权重；若目标是快速交付的库化合物，则应把路线长度和总收率放在更靠前的位置。指标体系的工程价值，不在于每个分数绝对准确，而在于用一致的尺度把海量候选分子排序，让有限的人力和实验资源集中在最可能成功的分子上。