2. 分子表示与特征工程

在多目标药物分子优化中，模型能否同时兼顾活性、选择性、成药性与安全性，很大程度上取决于分子被“翻译”成什么样的数值形式。同一个分子，用 SMILES 表示是一串字符，用分子图表示是节点与边，用指纹表示是稀疏位向量，用描述符表示是若干连续实数，用 3D 构象表示则是一组原子坐标。表示方法不同，模型能捕捉到的信息、可解释性和计算代价也完全不同。本节围绕“表示—特征—选择—嵌入”这条主线，说明如何为多目标优化构建一套可用的分子特征体系。

一、五类主流分子表示及其适用边界

SMILES 是最紧凑的线性表示，例如 CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O 表示阿司匹林。它把原子、键、环、分支编码为字符串，便于存储和作为序列模型输入。但 SMILES 存在同一分子多种合法写法的“非唯一性”，直接作为字符序列输入会让模型把不同写法误判为不同分子。工程上通常先做规范化（canonical SMILES），或改用 SELFIES 等更稳健的字符串表示。SMILES 适合序列到序列的生成任务，但对拓扑关系的表达是隐式的。

分子图把分子显式建模为图 G=(V,E)：原子是节点，化学键是边，节点和边各自带特征。节点特征常包括元素类型、度、形式电荷、杂化方式、是否在环上、手性标签；边特征包括键级、是否共轭、是否在环上、立体化学。分子图天然保留拓扑与局部化学环境，是图神经网络（GNN）的标准输入，也是当前多目标性质预测与生成的主力表示。其代价是计算量随原子数增长，且对长程相互作用需要额外机制（如注意力、全局读出）来补足。

分子指纹把结构片段映射为固定长度的位向量或计数向量。常见的有 Morgan/ECFP（圆形片段）、MACCS（预定义子结构键）、RDKit 拓扑指纹等。以 ECFP4 为例，半径设为 2，输出 2048 位，每一位代表某类局部子结构是否出现。指纹计算快、维度固定、便于相似性检索和传统机器学习模型使用，但它是“哈希折叠”的结果，位与位之间没有连续语义，且默认丢失立体与构象信息。

分子描述符是连续或离散的理化量，如分子量、LogP、TPSA、氢键供体/受体数、可旋转键数、芳香环数、QED、SAscore 等。它们直接对应成药性规则（如 Lipinski 五规则），可解释性强，适合作为多目标优化中的显式约束项。缺点是描述符数量有限、彼此相关，且难以表达精细的局部结构差异。

3D 构象在二维拓扑之外补充空间信息，包括原子坐标、二面角、分子形状、静电势、药效团距离等。对受体结合、立体选择性和构象依赖性质，3D 表示往往不可替代。但构象生成本身有不确定性，同一分子可能对应多个低能构象，需要做构象集成或选择代表性构象，计算成本也显著高于前几类。

二、面向多目标的特征选择：不能只看单目标重要性

多目标优化的特征选择与单目标有本质区别：一个特征对活性预测很重要，却可能对毒性预测毫无贡献，甚至引入噪声。如果只按“活性重要性”排序，模型会在其他目标上退化。实践中可采用“按目标分组 + 组内排序 + 组间合并”的策略：先对每个目标单独训练一个轻量模型（如随机森林或梯度提升树），得到该目标下的特征重要性；再对每个目标保留前 k 个特征（例如 k=200），最后取并集。这样既保证每个目标都有足够的判别信息，又避免特征维度爆炸。

需要特别注意的是，指纹位和描述符的尺度差异很大。指纹是 0/1 稀疏位，描述符是连续值，直接拼接会让量纲大的描述符主导距离计算。标准做法是对连续描述符做标准化（z-score 或 min-max），对指纹位保持原样或做 TF-IDF 加权；若使用树模型，可跳过标准化，但若使用线性模型或距离度量，则必须处理。

三、嵌入策略：从高维稀疏到低维稠密

当特征维度达到数千甚至上万时，直接送入多目标模型容易过拟合。嵌入的目标是把分子压缩为低维稠密向量，同时保留对多个目标都有用的信息。常见路线有三条：

• 图嵌入：用 GIN、GAT 或 MPNN 在分子图上做消息传递，最后通过全局池化得到图级向量。适合拓扑敏感的任务，但需要较多标注数据。
• 序列嵌入：用字符级或子词级 Transformer 编码 SMILES，配合预训练（如 ChemBERTa 类思路）可缓解数据不足。注意输入前必须做 canonical 化。
• 多视图融合：把图嵌入、指纹、描述符分别编码后拼接，或用注意力机制动态加权。多目标场景下，可让不同目标关注不同视图，例如活性更依赖图嵌入，成药性更依赖描述符。

四、一个可复现的特征工程示例

下面给出一个面向“活性 + LogP + hERG 风险”三目标的特征构建片段，使用 RDKit 与 scikit-learn 的常见接口。示例参数为教学设定，实际使用时需根据数据集调整。

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem, Descriptors, Crippen
from sklearn.preprocessing import StandardScaler
import numpy as np

def featurize(smiles):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    if mol is None:
        return None
    # 1) Morgan 指纹，半径 2，2048 位
    fp = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, 2, nBits=2048)
    fp_arr = np.array(fp, dtype=np.float32)
    # 2) 关键描述符
    desc = np.array([
        Descriptors.MolWt(mol),
        Crippen.MolLogP(mol),
        Descriptors.TPSA(mol),
        Descriptors.NumHDonors(mol),
        Descriptors.NumHAcceptors(mol),
        Descriptors.NumRotatableBonds(mol),
        Descriptors.RingCount(mol),
    ], dtype=np.float32)
    return fp_arr, desc

# 假设 smiles_list 为训练分子
fps, descs = [], []
for smi in smiles_list:
    out = featurize(smi)
    if out is None:
        continue
    fps.append(out[0]); descs.append(out[1])

fps = np.vstack(fps)
descs = np.vstack(descs)
descs = StandardScaler().fit_transform(descs)   # 连续描述符标准化
X = np.hstack([fps, descs])                     # 2055 维基线特征
print("特征矩阵形状:", X.shape)

运行后若输出类似 (1200, 2055)，说明 1200 个分子各得到 2048 位指纹加 7 个描述符。接下来可按第二节所述，对三个目标分别训练随机森林，取每个目标重要性前 200 的特征并求并集，得到降维后的候选集。若并集维度仍在 1500 以上，可进一步用 PCA 或自编码器压缩到 256 维，再送入多目标模型。

五、表示选择与多目标权衡的对应关系

总结来看，分子表示与特征工程不是一次性选择，而是与多目标优化目标耦合的设计过程。先用指纹和描述符建立可解释基线，再按目标引入图嵌入或 3D 特征，通过分组重要性筛选和低维嵌入控制复杂度，才能在活性、成药性和安全性之间取得可复现的平衡。