3. 多模态数据采集与预处理工程

多模态分子蛋白建模的第一步不是搭模型，而是把散落在不同数据库里的“原料”变成可对齐、可复现、可追溯的统一数据集。ChEMBL、PDB、UniProt、BindingDB 四类来源分别承载了活性、结构、序列与结合亲和力信息，它们的标识体系、量纲、精度和缺失模式各不相同。本节围绕“采集—清洗—对齐—标准化”这条工程主线，说明每一步实际要处理的对象、判断依据和可交付结果。

一、四类数据源各自提供什么

ChEMBL 以化合物—靶点—活性三元组为核心，主要字段包括 molecule_chembl_id、target_chembl_id、standard_type（如 IC50、Ki、Kd）、standard_value、standard_units 和 pchembl_value。它适合提供小分子结构与活性标签，但同一化合物对同一靶点常有多条记录，需要聚合。

PDB 提供实验解析的三维结构，关键字段是 PDB ID、分辨率、实验方法（X-RAY、CRYO-EM、NMR）、链 ID、配体代码和缺失残基。它给出的是“构象证据”，但结构中的配体、辅因子、水分子和突变需要甄别。

UniProt 提供蛋白序列与功能注释，核心是 UniProtKB AC、Entry Name、序列、Gene Name、物种和可变剪接异构体。它是序列层面的权威锚点，但一个 UniProt 条目可能对应多个 PDB 结构、多个 ChEMBL 靶点。

BindingDB 侧重结合亲和力，字段包括 Ligand SMILES、Target Chain、Affinity Type、Affinity、PMID 和 DOI。它与 ChEMBL 有大量重叠，但补充了部分文献来源的 Kd/Ki 数据。

二、采集：以标识符为骨架建立索引

采集阶段的核心不是“下载全部”，而是建立跨库映射。推荐以 UniProt AC 作为蛋白主键，以标准化 InChIKey 作为化合物主键，再通过 PDB 的 UniProt 交叉引用、ChEMBL 的 target_components 和 BindingDB 的 UniProt (SwissProt) Primary ID 字段做连接。实际操作中，可先拉取目标蛋白集合（例如 50 个激酶 UniProt AC），再分别向四个库发起定向查询，而不是全库下载。

采集时需要记录来源、版本和抓取时间。例如 ChEMBL 33、PDB 2024-05-01 快照、UniProt 2024_04、BindingDB 2024-05 版本。没有版本记录的数据集无法复现，也无法判断后续差异来自数据更新还是处理逻辑。

三、清洗：处理缺失、重复与量纲

清洗要解决四类问题。第一是缺失值：ChEMBL 中 standard_value 为空或 standard_relation 为 “>” 的记录，不能直接当作精确值使用，应标记为删失数据或剔除。第二是重复：同一化合物—靶点对可能有多条 IC50，需按中位数或几何均值聚合，并保留记录数 n 作为置信度参考。第三是量纲：nM、μM、pM 必须统一到 nM，再转换为 pActivity = 9 − log10(value/nM)。第四是单位与类型混用：Ki、Kd、IC50 不可直接混为同一标签，应分别建模或明确转换假设。

四、对齐：序列、结构与活性的三方映射

对齐是本节最容易出错的环节。蛋白侧要处理 UniProt 序列与 PDB 结构的残基编号差异：PDB 常从成熟蛋白或截短构建体开始编号，与 UniProt 全长编号不一致。做法是以 UniProt 序列为参考，用结构解析工具（如 pdb-tools、Bio.PDB）提取 PDB 链序列，做全局比对，得到“PDB 残基号 ↔ UniProt 位置”的映射表。若结构存在缺失残基，需在映射中显式标注 gap。

化合物侧要处理 SMILES 与 InChIKey 的对应。同一分子可能有盐型、立体化学未指定、互变异构等差异。建议先做去盐、标准化电荷、生成标准 InChIKey，再以 InChIKey 前 14 位（骨架层）做粗匹配，后 10 位做精确匹配。对于手性药物，必须保留立体层，否则会把 R/S 对映体错误合并。

活性侧要把 ChEMBL 的 target_chembl_id 和 BindingDB 的靶点映射到同一 UniProt AC。若一个靶点对应多个 UniProt 条目（如异构体），需明确选择策略：优先选 canonical，或按实验构建体匹配。

五、标准化：统一字段与可追溯输出

标准化后的样本表建议至少包含以下字段：uniprot_ac、pdb_id、chain_id、residue_map、inchikey、canonical_smiles、standard_type、value_nM、pActivity、source、source_version、relation、n_records。其中 residue_map 可用 JSON 字符串保存，例如 {"PDB":101,"UniProt":85}，便于后续结构—序列联合建模时直接取用。

一个可执行的检查清单如下：

• 每个 uniprot_ac 是否至少有一条序列记录？
• 每个 pdb_id 是否能映射到目标 UniProt AC，且映射覆盖率是否记录？
• 每个 inchikey 是否通过标准化流程生成，盐型与立体化学是否处理？
• value_nM 是否全部为正数，relation 是否区分 “=” 与 “>”？
• 是否存在同一化合物—靶点对的多条记录，聚合方式是否记录？
• 所有记录是否带有 source 与 source_version？

六、常见坑与判断依据

第一，UniProt 异构体与 PDB 构建体不一致。若 PDB 结构只覆盖激酶结构域，而 UniProt 是全长，残基编号会整体偏移。判断方法是先做序列比对，若比对覆盖率低于 80%，应标记为“部分映射”，不要强行使用。

第二，ChEMBL 的 pchembl_value 已做转换，但并非所有记录都有。若自行从 standard_value 计算，需确认单位是 nM，且 standard_relation 为 “=”。对于 “>” 记录，可保留为删失标签，或统一剔除并在数据卡中说明。

第三，BindingDB 与 ChEMBL 重复记录。建议以 ChEMBL 为主，BindingDB 补充缺失的 Kd/Ki，并在合并时用 PMID 与 inchikey 去重。若同一实验在两边数值差异超过 0.5 log 单位，应标记为冲突记录，供人工复核。

第四，PDB 配体代码与化合物 InChIKey 的对应。PDB 的 HETATM 配体代码是 3 字符，不能直接当化合物主键。需通过 Chemical Component Dictionary 或 PDBeChem 映射到 InChIKey，再与 ChEMBL/BindingDB 连接。

完成上述步骤后，得到的不只是一张表，而是一条可追溯的数据链路：从原始数据库条目，到清洗规则，到对齐映射，再到标准化字段。后续的分子表示、蛋白结构编码和多模态融合，都建立在这条链路的可靠性之上。