2. 疾病与靶点数据来源

疾病靶点关联分析的第一步不是建模，而是把“疾病—基因/靶点”的证据从权威数据库中取出来，并理解每条记录背后的证据类型。不同数据库回答的是不同问题：OMIM 回答“这个基因的致病变异是否会导致该遗传病”，ClinVar 回答“这个变异被临床实验室判读为致病还是良性”，GWAS Catalog 回答“这个位点在人群关联研究中是否与性状显著相关”，DisGeNET 与 Open Targets 则把多种证据整合成可计算的关联分数。若把它们的字段混为一谈，后续打分就会把“孟德尔遗传证据”和“人群统计关联”错误地等权相加。

五个核心库的定位与关键字段

OMIM 以孟德尔遗传病为核心，采用六位数字 MIM 编号区分表型（如 114480 对应乳腺癌易感）与基因（如 BRCA1 为 113705）。其条目中的“Gene Map Locus”“Phenotype Map”以及 Allelic Variants 表是提取疾病—基因关系的直接来源。OMIM 更新频繁，官方提供 omim.txt、morbidmap.txt 等文本下载，但完整使用需遵守其许可协议，通常通过 API Key 访问。

ClinVar 以变异为中心，字段包括 Variation ID、RCV/SCV 记录、临床意义（Pathogenic、Likely pathogenic、Uncertain significance、Benign 等）、审查状态（review status，如 criteria provided、multiple submitters）和提交者。它不直接给出“疾病—基因”关系，而是通过变异所在的基因与条件（Condition）间接建立联系。ClinVar 每月发布 VCV 与 variant_summary.txt，适合用 GRCh38 坐标做本地化。

GWAS Catalog 记录全基因组关联研究的显著位点，核心字段有 Study Accession（GCST…）、风险等位基因、效应值 beta、OR、p 值、样本量与祖先人群。它给出的是统计关联而非因果，且同一性状可能对应多个研究。下载入口为 gwas-catalog-downloads，主文件包含 associations 与 studies 两张表，需按 EFO 性状本体映射到疾病。

DisGeNET 将文献、OMIM、ClinVar、GWAS 等证据整合为 gene-disease association，字段包括 disease ID（UMLS CUI）、gene ID、score（0–1）、EI（Evidence Index）与证据来源。其优势是覆盖广、可直接排序，但需注意版本差异，v7 之后部分数据改为商业授权。

Open Targets 以靶点为中心，提供 target–disease association 的总体分数，并拆分为 genetic association、somatic mutation、known drug、expression、literature 等证据类型。其 Platform 提供 GraphQL API 与 FTP 下载（如 target、disease、evidence 的 parquet 文件），字段中 datatypeId 与 score 是筛选高置信关联的关键。

疾病—靶点数据源：证据类型、字段与获取路径 疾病侧输入 OMIM MIM 编号 表型 / 基因条目 UMLS CUI DisGeNET 疾病 ID EFO / MONDO GWAS / Open Targets Condition ClinVar 条件字段 HGNC / Ensembl 基因标识统一 先统一 ID，再取关联 五个核心数据库 OMIM 字段：MIM、Gene Map、Allelic Variants 获取：omim.txt / morbidmap.txt，API Key ClinVar 字段：Variation ID、Clinical Significance、Review Status 获取：variant_summary.txt，GRCh38 坐标 GWAS Catalog 字段：GCST、risk allele、beta/OR、p-value 获取：associations + studies 下载表 DisGeNET 字段：UMLS CUI、gene ID、score、EI 获取：gene-disease 关联表，注意版本授权 Open Targets 字段：datatypeId、score、evidence 分项 获取：GraphQL API / FTP parquet 靶点侧输出 基因符号 HGNC 标准名 Ensembl ID ENSG… 证据类型 遗传 / 统计 / 临床 关联分数 0–1 或 p 值 版本号 记录下载日期 输出可追溯关联表

版本与获取方式：把“可复现”写进流程

数据库版本直接决定结果能否复现。OMIM 以更新日期标识，ClinVar 用发布日期（如 2024-06 的 variant_summary），GWAS Catalog 有下载日期与 release 号，DisGeNET 以 v 号区分（v7.0 与 v23 字段和授权不同），Open Targets 以 release 号（如 24.09）发布。工程上应在关联表中固定三列：source_db、source_version、download_date，否则半年后重跑会得到不同靶点排序。

获取方式分三类：一是文件下载，适合批量分析，如 ClinVar 的 variant_summary.txt、GWAS Catalog 的 associations.tsv、Open Targets 的 parquet；二是 API 查询，适合按需取数，如 Open Targets GraphQL、OMIM API、DisGeNET API；三是网页导出，适合小规模核对。生产流程建议以文件下载为主、API 为辅，并把原始文件按版本归档。

实操示例：从五个库取乳腺癌相关靶点

以“breast carcinoma”为例，先做 ID 映射：OMIM 用 114480，DisGeNET 用 UMLS CUI C0006142，GWAS Catalog 用 EFO_0000305，Open Targets 用 EFO_0000305，ClinVar 用 Condition 中的“Breast cancer”。随后分别取数：OMIM 从 morbidmap 中筛出该 MIM 对应的基因；ClinVar 筛出 clinical significance 为 Pathogenic/Likely pathogenic 且 review status 较高的记录，取其基因；GWAS Catalog 筛出 p < 5e-8 的关联，取风险等位基因所在基因；DisGeNET 取 score ≥ 0.3 的关联；Open Targets 取 datatypeId 为 genetic_association 且 score ≥ 0.5 的靶点。

合并时以 HGNC 基因符号为主键，保留每条记录的来源与证据类型，得到如下结构的关联表：

gene_symbolsource_dbsource_versionevidence_typescore_or_p
BRCA1OMIM2024-05Mendelian—
BRCA1ClinVar2024-06Pathogenic variantreview 2★
FGFR2GWAS Catalog2024-04GWAS hitp=3.2e-15
ESR1DisGeNETv23Integrated0.62
ERBB2Open Targets24.09genetic_association0.71
同一基因可能同时出现在多个库中，这本身是置信度信号。建议在合并表中增加 source_count 列，统计该基因被几个独立库支持，作为后续排序的辅助依据。
不要把 DisGeNET 的 score 与 Open Targets 的 score 直接相加，两者量纲和证据构成不同。正确做法是先按证据类型分层，再在层内归一化，最后按预设权重融合。

字段对齐中的常见坑

第一，基因标识不统一：OMIM 用 Approved Gene Symbol，GWAS Catalog 可能给出 reported gene 与 mapped gene 两列，应优先使用 mapped gene。第二，坐标版本不一致：ClinVar 同时提供 GRCh37 与 GRCh38，必须与后续变异注释版本一致。第三，疾病本体不统一：OMIM 用 MIM，DisGeNET 用 UMLS，GWAS 与 Open Targets 用 EFO，需通过 MONDO 或 EFO 映射表做桥接。第四，审查状态被忽略：ClinVar 中“Uncertain significance”不应与“Pathogenic”同权进入靶点打分。

完成取数后，应输出一份可追溯的关联表，并记录每个库的版本与下载日期。这样在后续做靶点优先级排序、通路富集或药物重定位时，任何一条关联都能回溯到具体来源和证据类型，分析结论才具备工程上的可复现性。

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