📚 课程目录第3章分子表示方法

3. 分子表示方法

在药物分子性质预测中，模型真正“看到”的并不是试管里的化合物，而是某种数字化表示。同一分子可以被写成 SMILES 字符串、InChI 标识符、原子-键构成的分子图，也可以被压缩成固定长度的分子指纹向量。表示形式决定了模型能感知哪些结构信息，也直接决定了它擅长预测什么、容易在哪些性质上失效。理解这四类表示的构造逻辑与信息损失，是后续特征工程和模型选型的前提。

一、SMILES：线性字符串表示

SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）用一串 ASCII 字符描述分子拓扑。原子用元素符号表示，芳香原子用小写（如 c、n），环闭合用数字配对标记，分支用圆括号嵌套，双键/三键用 =、# 表示。例如对乙酰氨基酚可写为 CC(=O)Nc1ccc(O)cc1。

SMILES 的关键特性是同一分子存在多种合法写法：可以从不同原子出发、按不同遍历顺序书写。这意味着字符串本身并不唯一，若直接把它当作序列喂给模型，同一分子可能得到不同编码。工程上通常先做规范化（canonical SMILES），使每个分子对应唯一字符串。SMILES 保留了完整的原子与键信息，适合作为图构建的输入或序列模型的输入，但它对字符顺序敏感，局部微小改动可能对应完全不同的分子，模型难以从字符串距离直接推断结构相似性。

二、InChI：分层、可逆的标准化标识

InChI（IUPAC International Chemical Identifier）由 IUPAC 设计，目标是为化合物提供唯一、可逆、可分层解析的标识符。它以 InChI=1S/ 开头，后接若干层：分子式层、连接层（/c）、氢原子层（/h）、电荷层（/q）、立体化学层（/t、/b）等。例如乙醇为 InChI=1S/C2H6O/c1-2-3/h3H,2H2,1H3。

与 SMILES 相比，InChI 的标准化程度更高，适合数据库去重、跨库检索和化合物登记。它的分层结构也便于按需截取：只比较连接层可做骨架匹配，加入立体层可区分手性异构体。但 InChI 字符串较长、字符集复杂，直接作为机器学习输入并不方便，通常需要先解析回分子图再提取特征。此外，InChI 对互变异构、质子化状态的处理有固定规则，可能与实际建模所需的化学形态不完全一致。

三、分子图：最贴近化学直觉的表示

分子图把原子视为节点、化学键视为边，节点带原子类型、电荷、杂化、手性等属性，边带键级、是否共轭、是否成环等属性。这种表示与化学家的结构式直觉一致，也是图神经网络（GNN）的直接输入。相比字符串，图表示天然具备置换不变性：无论原子编号如何变化，图的结构不变，模型不会因书写顺序不同而产生偏差。

分子图能完整承载拓扑与局部环境信息，适合预测依赖子结构、官能团和空间连接关系的性质，如溶解度、毒性、结合亲和力。其代价是计算复杂度较高，且对三维构象、立体化学的显式表达需要额外设计边特征或节点特征。对于小数据集，图模型容易过拟合；此时固定长度的指纹往往更稳健。

四、分子指纹：固定长度的结构编码

分子指纹把分子结构映射为固定长度的位向量或计数向量，常见的有 Morgan/ECFP、MACCS keys、RDKit 指纹等。以 Morgan 指纹为例，算法从每个原子出发，按半径 r 逐层扩展，把每个原子邻域哈希成一个整数索引，再映射到固定长度的位串中。半径 r=2 对应 ECFP4，是药物建模中常用的默认设置。

指纹的优点是长度固定、计算快、可直接接入随机森林、SVM、XGBoost 等传统模型，在中小规模数据上表现稳定。缺点是信息有损：哈希碰撞会丢失部分结构细节，且指纹不保留原子对应关系，难以解释具体哪个子结构驱动了预测。此外，指纹半径和位数是超参数，需要根据任务调整。

五、表示形式如何影响性质预测

不同表示对预测任务的影响可以从三个维度理解。

信息完整性。分子图保留全部拓扑与属性，SMILES 保留拓扑但丢失置换不变性，InChI 标准化但可能固定互变异构形态，指纹则因哈希碰撞丢失细节。预测依赖立体化学或精确子结构时，图或带立体层的 InChI 更合适；预测只依赖官能团计数时，指纹已足够。

模型匹配度。序列模型（RNN、Transformer）适合 SMILES；GNN 适合分子图；随机森林、SVM、XGBoost 适合指纹。把指纹喂给 GNN 或把 SMILES 直接喂给树模型，通常无法发挥表示本身的优势。

数据规模与任务类型。小数据（几百到几千条）下，指纹加树模型往往比 GNN 更稳；数据量上万后，图模型能学到更细的结构-性质关系。对于需要解释性的任务（如指出哪个子结构导致毒性），分子图或子结构指纹比全局哈希指纹更易追溯。

实操建议：在项目初期同时准备两套表示——Morgan 指纹（r=2，2048 位）用于快速基线，分子图用于后续 GNN 迭代。用同一划分比较两者在验证集上的 RMSE 或 AUC，再决定主路线。

六、一个可复现的表示生成示例

以下代码用 RDKit 从同一分子生成四种表示，便于对比其输出形态。示例参数为 Morgan 半径 2、2048 位，属于常用默认设置。

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem, inchi

smi = "CC(=O)Nc1ccc(O)cc1"
mol = Chem.MolFromSmiles(smi)

# 1. 规范化 SMILES
canonical = Chem.MolToSmiles(mol)

# 2. InChI
inchi_str = inchi.MolToInchi(mol)

# 3. 分子图（原子数、键数、邻接关系）
num_atoms = mol.GetNumAtoms()
num_bonds = mol.GetNumBonds()

# 4. Morgan 指纹
fp = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, radius=2, nBits=2048)
on_bits = fp.GetOnBits()

print("canonical:", canonical)
print("inchi:", inchi_str)
print("atoms/bonds:", num_atoms, num_bonds)
print("fingerprint on-bits:", len(on_bits))

运行后典型输出为：规范化 SMILES 为 CC(=O)Nc1ccc(O)cc1，InChI 以 InChI=1S/C8H9NO2 开头，原子数 11、键数 11，指纹置位约 30～40 位（具体数值随 RDKit 版本略有差异）。这些输出可直接作为后续特征矩阵或图数据的输入。

七、选择表示时的判断依据

实际项目中可按以下顺序判断：先看任务是否需要立体化学或精确子结构，若是则优先分子图或带立体层的 InChI；再看数据规模，小于五千条时优先指纹加树模型建立基线；最后看可解释性要求，需要定位关键子结构时用分子图或子结构指纹。SMILES 更适合作为中间格式，用于解析、规范化或序列建模，而不是最终特征。InChI 则主要用于数据清洗阶段的去重与跨库对齐。

需要强调的是，表示形式不是孤立选择，它与模型、特征、评价指标共同构成建模方案。同一分子在不同表示下可能得到不同的预测精度，这种差异本身也是值得分析的信号：如果指纹模型与图模型结论差异很大，往往说明任务依赖的结构层次不同，需要进一步检查数据与标签定义。