📚 课程目录第2章药物分子数据获取与整理

2. 药物分子数据获取与整理

分子性质预测模型的上限，几乎在数据准备阶段就已经被决定。一个常见的误区是：先选模型、调超参，最后才处理数据。而在实际工程中，数据来源的可靠性、覆盖范围、标签定义一致性，往往比模型结构更能左右最终预测性能。本节围绕“从哪里拿数据、拿到后怎么整理成可建模的形态”展开，重点讲清三类来源的取舍逻辑，以及清洗与标准化的具体做法。

三类数据来源及其取舍

公开数据库是起步阶段的主力。ChEMBL 以人工抽取的文献活性数据为核心，每条记录带有靶点、活性类型（IC50、Ki、EC50 等）、单位与测定条件，适合构建靶点相关的活性预测任务；PubChem 覆盖化合物结构与生物测定结果，规模大但噪声相对更高；DrugBank 侧重已上市与在研药物的药代、靶点与相互作用信息；BindingDB 专注蛋白-小分子结合亲和力；PDBbind 则提供共晶结构衍生的结合数据，适合结构与亲和力联合建模。使用公开库时，务必记录数据快照日期与版本号，因为同一靶点的记录会随版本更新而变化，不记录版本会导致实验无法复现。

文献数据的价值在于补充公开库未收录的活性值、特殊测定条件或新骨架。从文献中抽取数据时，需要同时抓取“数值 + 单位 + 活性类型 + 靶点 + 测定方法 + 细胞系/缓冲条件”。同一化合物在不同实验条件下测得的 IC50 可能相差一个数量级，若不加区分地合并，会直接污染标签分布。

实验数据通常来自内部湿实验，标签质量最高，但规模小、批次效应明显。不同批次、不同操作者、不同仪器测得的同一化合物活性可能存在系统偏差，建模前应做批次校正或至少将批次作为协变量记录。

数据清洗：从原始记录到可用标签

清洗的第一步是去重与冲突消解。同一化合物对同一靶点常有多条记录，来源不同、条件不同。工程上通常按“化合物-靶点-活性类型”分组，若组内记录数较少且条件一致，取中位数作为标签；若条件差异大（如不同细胞系），则保留条件字段并分层建模，而不是强行合并。示例：某化合物对 EGFR 的 IC50 在三条记录中分别为 12 nM、15 nM、480 nM，前两条接近，第三条可能来自不同突变型或不同实验体系，应标记复核而非直接取均值。

第二步是单位与活性类型统一。常见活性类型包括 IC50、Ki、Kd、EC50，单位有 nM、μM、mg/mL。建模前统一换算为同一量纲，通常转为 pIC50 = 9 − log10(IC50[M])，使数值分布更接近正态，也便于跨靶点比较。注意：IC50 与 Ki 不可混用，若必须合并，应明确标注并作为特征而非直接等同。

第三步是结构标准化。同一分子可能以盐形式、不同互变异构体或不同电荷状态出现。标准做法包括：去盐保留母体结构、中和可电离基团、规范化互变异构体、统一芳香环表示。RDKit 提供了较完整的处理链，示例代码如下：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem.MolStandardize import rdMolStandardize

def standardize(smiles):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    if mol is None:
        return None
    mol = rdMolStandardize.FragmentParent(mol)      # 去盐
    mol = rdMolStandardize.Uncharger().uncharge(mol) # 中和电荷
    mol = rdMolStandardize.TautomerEnumerator().Canonicalize(mol)  # 互变异构规范化
    return Chem.MolToSmiles(mol, isomericSmiles=True)

# 示例
print(standardize("CC(=O)[O-].[Na+]"))  # 输出 CC(=O)O

第四步是异常值处理。活性值常跨越多个数量级，需设定合理范围（如 pIC50 在 3～12 之间），超出范围的记录应回查原始来源。此外，若某化合物与同类结构活性偏差超过 2 个对数单位，也应标记复核，避免录入错误或条件误标。

标准化后的数据集组织

清洗完成后，数据集至少应包含以下字段：标准化 SMILES、标准化标签值、活性类型、靶点标识、来源数据库或文献编号、原始数值与单位、批次或条件备注。这些字段不仅用于建模，也用于后续误差分析与可追溯性审计。数据划分建议按骨架（scaffold split）或时间划分，而非随机划分，因为随机划分会因相似结构同时出现在训练与测试集中而高估性能。

实践建议：在数据整理阶段就建立一份“数据字典”，记录每个字段的含义、单位、允许范围与缺失处理方式。这份字典在多人协作和模型复现时能显著降低沟通成本。

常见陷阱：直接合并不同来源的 IC50 数据而不区分测定条件，会导致标签噪声被模型当作真实信号学习，表现为训练集表现良好但外部验证集性能骤降。遇到这种情况，应回到数据层排查条件字段是否被正确保留。

总体而言，数据获取与整理不是建模前的“准备工作”，而是建模工程的核心组成部分。来源选择决定了数据的天花板，清洗与标准化决定了模型能否稳定逼近这个天花板。把版本、条件、单位、结构四类信息管清楚，后续的特征工程与模型训练才有可靠的基础。