📚 课程目录第4章分子表示与指纹计算

4. 分子表示与指纹计算

虚拟筛选库的构建，本质上是在“分子结构”与“可计算数值”之间建立一条稳定的转换链。同一批化合物，用不同的分子表示和指纹方式编码，会得到不同的相似性排序、不同的聚类结果，甚至不同的命中集合。因此，理解 SMILES、InChI、分子图、Morgan 指纹、MACCS 键、药效团指纹以及描述符计算与并行化，是后续相似性搜索、聚类去重和机器学习建模的基础。

一、分子表示：从一维字符串到二维图

SMILES 是最常用的线性表示，用原子符号、键符号和括号表达连接关系。例如阿司匹林可写为 CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O。SMILES 紧凑、易存储，但同一分子可以有多种合法写法，因此做去重或键值匹配前通常需要先做规范化（canonical SMILES）。InChI 是 IUPAC 推出的标准表示，带有分层结构（分子式、连接层、氢层、电荷层、立体层等），适合跨数据库比对；InChIKey 则是固定长度的哈希，常用于快速精确匹配。分子图是更底层的表示：节点是原子，边是化学键，节点和边可携带元素、电荷、芳香性、手性、键级等属性。几乎所有指纹和描述符计算，最终都建立在分子图之上。

实际工程中，推荐的处理顺序是：读入原始结构（SDF/SMILES/InChI）→ 标准化（去盐、中和、互变异构体处理）→ 生成 canonical SMILES 与 InChIKey → 构建分子图 → 计算指纹与描述符。标准化必须在指纹计算之前完成，否则同一化合物的不同盐型或互变异构体会被当成不同分子，导致库内重复和筛选偏差。

二、指纹类型与适用场景

Morgan 指纹（又称圆形指纹，ECFP）以每个原子为中心，按半径逐层扩展，把邻域环境哈希成整数集合。半径 2、2048 位是最常见的配置，对应 ECFP4。它擅长捕捉局部化学环境，适合相似性搜索、聚类和 QSAR 特征。MACCS 键是 166 位的结构键指纹，每一位对应一条预定义子结构规则（如“含苯环”“含羧基”），可解释性强，适合快速粗筛和规则型过滤。药效团指纹不直接编码拓扑，而是把氢键供体、受体、芳香中心、疏水中心及其间距抽象为特征，适合基于三维药效团假设的筛选。三者并非互斥，常见做法是先用 MACCS 做快速去重和粗聚类，再用 Morgan 做精细相似性排序，最后用药效团指纹对接到靶点假设。

三、描述符计算与并行化

描述符是连续或离散的分子性质数值，常见包括分子量（MW）、脂水分配系数（LogP）、拓扑极性表面积（TPSA）、氢键供体/受体数（HBD/HBA）、可旋转键数、环数、芳香环数、Fsp3 等。它们既可用于类药性过滤（如 Lipinski 五规则、Veber 规则），也可作为机器学习特征。计算描述符时要注意：不同工具包（RDKit、Open Babel、CDK）对同一描述符的定义可能略有差异，因此整条流水线应固定使用同一工具包和版本。

当库规模达到十万到百万级时，串行计算会成为瓶颈。以 RDKit 为例，可用 Python 的 multiprocessing 或 joblib 做数据并行：把分子列表切成若干块，每块交给一个 Worker 独立计算指纹和描述符，最后合并结果。关键参数包括 n_jobs（通常设为 CPU 核数减一，留出系统余量）和 chunk_size（每块分子数，过小则进程调度开销大，过大则负载不均）。下面是一个可参考的并行计算骨架：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem, Descriptors
from joblib import Parallel, delayed

def calc_one(smi):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smi)
    if mol is None:
        return None
    fp = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, radius=2, nBits=2048)
    desc = {
        "MW": Descriptors.MolWt(mol),
        "LogP": Descriptors.MolLogP(mol),
        "TPSA": Descriptors.TPSA(mol),
        "HBD": Descriptors.NumHDonors(mol),
        "HBA": Descriptors.NumHAcceptors(mol),
        "RotB": Descriptors.NumRotatableBonds(mol),
    }
    return smi, fp.ToBitString(), desc

results = Parallel(n_jobs=7, chunk_size=500)(
    delayed(calc_one)(s) for s in smiles_list
)

运行后应检查三类结果：一是解析失败率（None 的比例），若超过 1%～2% 需回查输入结构；二是指纹位向量的长度是否一致（应为 2048）；三是描述符的分布是否合理，例如 MW 是否出现异常大值、LogP 是否超出常见范围。若发现某批分子全部解析失败，通常是 SMILES 中含有未处理的盐离子或立体标记错误。

建议在流水线中同时保存 canonical SMILES、InChIKey、Morgan 指纹位串和描述符表，并用 InChIKey 作为主键去重。这样后续无论做相似性搜索、聚类还是建模，都不需要重新解析原始结构。

并行化时不要在多进程间共享 RDKit 的 Mol 对象或指纹对象，应在每个 Worker 内部独立解析和计算。共享状态容易导致结果错乱或进程崩溃，且难以排查。

总结来说，分子表示决定了“能不能算”，指纹类型决定了“算出来像不像”，描述符决定了“算出来合不合规”，而并行化决定了“算得快不快”。四者共同构成虚拟筛选库构建的计算底座。把标准化、指纹配置、描述符定义和并行参数固定下来并记录版本，才能保证不同批次、不同人员构建的库具有可比性和可复现性。