2. 蛋白-配体预测基础：常见数据集介绍、分子表示（指纹/图表征）、评估指标
好，咱们正式开始聊技术细节。搞蛋白-配体预测，说白了就是回答一个问题：这个小分子和这个蛋白能不能结合，结合得有多牢。这个问题要是搁在十年前，大家更多是靠分子对接和力场打分。但现在深度学习介入后，数据驱动成了主流。所以，数据长什么样，特征怎么提，模型好不好——这三件事就是地基。这一章我就把这三个基础桩子给你打牢。
2.1 常见数据集：你手头有哪些资源？
做这个领域，你绕不开的几个数据集，我来给你列一列。我个人习惯先弄清楚数据集的规模、分辨率、冗余度三个属性，再去选。
| 数据集 | 类型 | 规模（约） | 特点 | 典型用途 |
|---|---|---|---|---|
| PDBbind | 实验结合亲和力 | ~19,000 复合物 | 来自PDB，有高精度Kd/Ki值；版本v2016/v2020常用 | 回归任务（预测pKd/pKi） |
| BindingDB | 实验结合亲和力 | ~2,000,000 数据点 | 数据量大但噪声高；包含多种测量条件 | 大规模预训练、对比学习 |
| DUD-E / DEKOIS | 虚拟筛选基准 | ~100 靶点 | 精心设计的非活性类似物（decoys）；化学空间匹配好 | 分类任务（活性vs非活性） |
| MCSA / PDBbind-CNF | 卷积/图网络基准 | ~4,000 复合物 | 去冗余、结构多样性可控 | 模型对比、消融实验 |
这里我插一句。PDBbind里v2016到v2020版本变化很大，早期版本里晶体结构分辨率差的不在少数。我曾经在一个项目中直接拿v2016裸跑，结果模型在测试集上炫得眼花缭乱，一换到新版本就崩了。查了半天，原来是训练集里好几个复合物原本就是同一个蛋白的同源结构重组，存在严重的数据泄漏。所以，数据去冗余是第一步，建议用BLAST或MMseqs2把序列相似度30%以上的全去掉。
2.2 分子表示：指纹 vs 图表征
特征表示这件事，嗯，说白了就是把化学结构变成数字给模型吃。目前主流两条路：分子指纹和分子图。两派都有拥趸，我个人在工业项目里是混着用的。
2.2.1 分子指纹
指纹是"固定长度向量"，每个维度对应一个子结构是否存在。我最常用的是ECFP（Extended Connectivity Fingerprint）。
# 用RDKit计算ECFP4指纹
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
mol = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O') # 阿司匹林
fp = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, radius=2, nBits=2048)
# 转换成numpy数组
import numpy as np
arr = np.array(fp)
print(arr.shape) # (2048,)
print(arr.sum()) # 看看多少个"1"指纹的好处是快、稳、好解释。但老实说，它丢失了原子之间的连接顺序和三维构象信息。图表征就是来解决这个问题的。
2.2.2 图表征
分子图把原子看作节点，化学键看作边。节点属性可以是原子类型、杂化状态、电荷、是否在环上等；边属性可以是键级、是否为芳香键等。这种表示天然适合GNN（图神经网络）来吃。
举个例子，用DGL构建一个简单的分子图：
import dgl
import torch
from rdkit import Chem
def mol_to_graph(mol):
atoms = mol.GetAtoms()
node_feats = []
for atom in atoms:
# 原子类型：C、N、O、S、P... one-hot编码
atom_type = atom.GetAtomicNum()
# 简化处理，实际要用更多特征
node_feats.append([atom_type > 0]) # 假特征
edges = []
for bond in mol.GetBonds():
start = bond.GetBeginAtomIdx()
end = bond.GetEndAtomIdx()
edges.append((start, end))
edges.append((end, start)) # 无向图
src, dst = zip(*edges) if edges else ([], [])
g = dgl.graph((torch.tensor(src), torch.tensor(dst)))
g.ndata['feat'] = torch.tensor(node_feats, dtype=torch.float32)
return g图表征的核心优势在于它能感知局部化学环境。但缺点也很明显：图同构问题。同一个分子可能有多个图表示（比如原子编号顺序不同、键表顺序不同）。GNN如果不加注意，可能把这些视为不同的样本，导致模型不稳定。
2.3 评估指标：怎么才算好？
模型做出来了，总得有个客观标准来衡量。不同任务类型看不同的指标，我按场景分开说。
2.3.1 回归任务：预测结合亲和力
这类任务最常见。指标也简单直接：
- RMSE：均方根误差，单位是pKd或pKi。实战中RMSE < 1.0算可用，< 0.5就算优秀。但要注意，不同数据集的RMSE不直接可比，因为测量误差范围不一样。
- R²：决定系数，衡量模型解释了多大方差。R² > 0.6一般就算不错了。但我遇到过R²高达0.9但实际预测一塌糊涂的情况——数据泄漏做的妖。
- Pearson相关系数：看趋势，不要求绝对准。工业应用中我常看这个，因为药物化学家更关心排名而非具体值。
2.3.2 分类任务：活性 vs 非活性
分类指标你肯定熟悉：
| 指标 | 计算公式 | 关注点 |
|---|---|---|
| AUC-ROC | ROC下方面积 | 整体排序能力，不依赖阈值 |
| F1-score | 2 * (Prec * Rec) / (Prec + Rec) | 平衡精确率与召回率 |
| Enrichment Factor | 前1%命中率 / 背景命中率 | 虚拟筛选中最看重，模拟实际筛选流程 |
| BEDROC | 基于排序的富集度 | 早期富集能力，适合筛选场景 |
2.3.3 为什么过拟合在这些指标上特别隐蔽？
你想想看，训练集和测试集如果存在同源蛋白共享配体或同一配体多次出现，模型可能不需要学真正的物理化学规律，只需要记住训练集中的"答案"。这导致RMSE和AUC在测试集上都好看，但一到全新靶点就崩。
所以，咱们这套课程的核心主题——数据增强，本质上就是强迫模型去学普适规律，而不是死记硬背。
好了，基础的三板斧：数据集、分子表示、评估指标，我已经给你拆解清楚了。接下来我们会在这个地基上，挨个儿看数据增强如何帮我们解决那些顽固的过拟合问题。