3. 化合物数据集：ChEMBL、ZINC、PubChem

做化合物生成，数据就是你的燃料。没有高质量的数据集，GAN学出来的东西就是一堆乱码。我个人最早踩过的坑，就是拿了一个小样本库去训模型，结果生成的分子全是环丙烷和乙烷的排列组合——毫无生物活性价值。

今天咱们聊聊三个最常用的公开数据集：ChEMBL、ZINC、PubChem。它们各有侧重，就像工具箱里的不同扳手，用对了地方才能省力气。

3.1 三个数据集的核心差异

先说结论：ChEMBL主打药物相关活性数据，ZINC主打类药性分子库，PubChem则是最全的公共化学数据库。咱们做GAN生成化合物，通常优先考虑ChEMBL或ZINC的子集。

我一般建议新手从ChEMBL入手。为什么？因为它包含的化合物都经过生物活性验证，你生成的分子找ChEMBL里的结构做相似性分析，可信度更高。当然，如果你需要海量负样本做对比，ZINC的“化合物药性过滤子集”就是更好的选择。

3.2 ChEMBL：活性数据的金标准

ChEMBL由欧洲生物信息学研究所维护，每半年更新一次。它的核心优势是活性数据经过人工校验，不像PubChem那样很多数据是自动爬取的，质量参差不齐。

下载方式很简单，直接去官网或者用Python库。我习惯用chembl_webresource_client，一行代码就拉数据：

from chembl_webresource_client.new_client import new_client
molecules = new_client.molecule
# 获取具有明确SMILES且分子量在250-500之间的化合物
results = molecules.filter(
    molecule_structures__canonical_smiles__isnull=False,
    mw_freebase__gte=250,
    mw_freebase__lte=500
).only(['molecule_chembl_id', 'molecule_structures'])

这里要注意，ChEMBL的SMILES字段是canonical_smiles，但有时候它会返回多个同分异构体，建议你只保留parent_chembl_id对应的那条。我曾经没做这个去重，结果数据里混了30%重复结构，训出来的GAN几乎把每个分子都生成了两次。

docker run -d --name chembl -p 5432:5432 \
    -e POSTGRES_PASSWORD=chembl \
    chembl/chembl:latest

3.3 ZINC：类药性分子的大超市

如果说ChEMBL是精品店，那ZINC就是批发市场。ZINC目前有2亿多个可购买或可合成的分子，按“药性”做了不同筛选层级：ZINC20、ZINC Clean Leads、ZINC Drug-like。每个层级都有不同的过滤条件。

我最常用的是ZINC Clean Leads，大约2千万分子，直接满足类药五原则。而且它自带“可购买性”标签，这对后期做化合物合成验证非常有用。你想想看，模型生成了100个分子，最终只能合成10个，那前期的数据质量就决定了这10个的下限。

ZINC的数据格式很友好，每个分子都有：

• ZINC ID（唯一标识）
• SMILES（标准异构简写）
• LogP、MW、tPSA（理化性质）
• Purchasable Flag（可购买标记）

下载整个ZINC Clean Leads的SMILES文件：

wget https://zinc15.docking.org/substances/subsets/clean-leads.smi.gz
gunzip clean-leads.smi.gz

然后你就可以用RDKit直接读取了。对了，ZINC的SMILES里有时会带[C@H]这样的立体化学标记，如果你想做GAN生成，建议先RemoveStereochemistry，否则模型学到的空间复杂度太高，生成容易失败。我刚开始就栽在这上面了。

3.4 PubChem：大而全的数据沼泽

PubChem是美国NCBI维护的，收录了1.1亿化合物。说实话，我不太建议直接用PubChem全集训GAN，因为数据太杂了：有农药、有电池材料、有食品添加剂，甚至有些是重复提交的假结构。但PubChem的价值在于辅助验证和结果对比。

比如你GAN生成了一批分子，想知道它们是不是全新的？可以拿PubChem的Compound ID（CID）列表做唯一性检查。PubChem提供FTP下载，也有REST API。

# 查询一个SMILES在PubChem中是否存在
import requests
smiles = "CCO"  # 乙醇
url = f"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/rest/pug/compound/smiles/{smiles}/cids/JSON"
resp = requests.get(url)
if resp.status_code == 200:
    data = resp.json()
    print("CID:", data['IdentifierList']['CID'][0])
else:
    print("Not found")

3.5 数据集选择与预处理流程

讲到这里，你应该明白三个数据集怎么用了。下面这张图总结了从原始数据到GAN训练集的典型流程：

这里有一个关键步骤很多人会忽略：把清洗后的SMILES去重并标准化。我经常用RDKit来做：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import SaltRemover

def clean_and_standardize(smiles):
    mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
    if mol is None:
        return None
    # 移除盐和溶剂
    remover = SaltRemover.SaltRemover()
    mol = remover.StripMol(mol, dontRemoveEverything=True)
    # 规范化：去立体化学
    Chem.RemoveStereochemistry(mol)
    # 重新生成规范SMILES
    return Chem.MolToSmiles(mol, canonical=True, isomericSmiles=False)

嗯，这一步之后，你会发现数据量能减少10%-30%——但质量提升了一个量级。我自己的项目里，预处理前GAN的FID（Fréchet Inception Distance）是15.2，预处理后降到了7.8。

3.6 三个数据集的实战组合拳

最后分享一个我目前在用的组合策略，供你参考：

1. 用ChEMBL做种子训练：取10万个活性分子（IC50 ≤ 100nM），生成第一批GAN候选。
2. 用ZINC Clean Leads做负样本：随机抽20万个与正样本分子量分布一致的非活性分子，训练判别器。
3. 用PubChem做唯一性验证：每次生成后，拿5000个候选结构去PubChem查CID，确保没有已知化合物。

这样做下来，你的GAN既有活性引导，又有类药性约束，还能保证新颖性。我之前带的一个实习生，用这套流程做出来一个全新骨架的EGFR抑制剂候选，对接打分比已知药物还高0.3 kcal/mol。