📚 课程目录第3章生物医学知识图谱介绍

3. 生物医学知识图谱介绍：常用数据库

做药物重定位，说白了就是给老药找新活儿。但你怎么知道这药还能干点别的？你得先搞清楚三个问题：这药打哪儿来？它跟哪些基因有关？这些基因之间怎么串通一气的？

这就要靠生物医学知识图谱了。我早年刚接触这个领域的时候，数据散得到处都是，PubMed上扒文献，UniProt里查蛋白，再把它们揉在一起，那叫一个痛苦。后来我发现，有一批成熟的数据库已经把这事儿干完了。今天我就聊聊我觉得最顺手的三个：DrugBank、DisGeNET 和 STRING。

3.1 三大数据库的核心定位

先给它们定个位。你可以把它们想象成三兄弟，各管一摊：

DrugBank —— 管“药”和“靶点”。药长什么样，它打哪个蛋白。
DisGeNET —— 管“基因”和“疾病”。哪个基因突变会让人生病。
STRING —— 管“蛋白”和“蛋白”。这些蛋白之间怎么握手、怎么打架。

你在做重定位的时候，通常得把这三步串起来。举个例子：你先从DrugBank查到某药抑制了蛋白A，再从DisGeNET发现蛋白A的突变和疾病B相关，最后用STRING看看蛋白A还跟蛋白C有相互作用——蛋白C也许正是另一款药的靶点。你看看，新用途的线索就这么出来了。

核心逻辑： 药物重定位的三大基础问题 —— “药是什么？”、“病关联什么基因？”、“基因之间什么关系？” —— 正好对应这三个数据库。

3.2 DrugBank：药物与靶点的权威来源

DrugBank 是我用得最多的一个。它最新版本（5.1.12）收录了超过一万六千种药物，其中约2700种是FDA批准的。它的数据分两种：一种是药物分子本身的属性（分子量、SMILES、LogP），另一种是药物靶点的详细信息（靶点名称、基因符号、作用类型）。

我记得有一次做阿尔茨海默症的老药筛选，需要快速判断哪些药能透过血脑屏障。DrugBank 的“吸收”字段里直接就有BBB渗透性的标注，省了我大量做分子对接的工夫。

常用的查询方式：

按名称搜索： 输入药物通用名或商品名
按结构搜索： 通过SMILES或InChIKey
按靶点搜索： 输入基因符号，反向查找作用在它上面的药物

个人习惯： 我一般先用DrugBank的“药物-靶点”表格拉到TSV，再用Python的pandas做去重合并。别在网页前端一页一页点，效率太低。

来看看一个简单的API查询示例。DrugBank 的官方 API 需要申请密钥，但部分数据可通过他们的公开下载拿到。假设你有一个药物CID，想查它的靶点列表，伪代码大致这样：

# 模拟DrugBank API调用（需实际API Key）
GET /drugs/{drugbank_id}/targets
响应：
{
  "drugbank_id": "DB00001",
  "name": "Leptin",
  "targets": [
    {
      "target_id": "T00001",
      "gene_symbol": "LEPR",
      "action": "agonist"
    }
  ]
}

为什么要强调这个？因为我在写pipeline时经常要批量拉取几百个药物的靶点。API返回的JSON结构很规整，直接解析就行。当然，你也要注意频率限制，别把人家服务器打崩了。

3.3 DisGeNET：基因-疾病关联的集大成者

DisGeNET 是我在找“疾病靶点”时必查的数据库。它整合了来自专家评审、GWAS目录、动物模型和文献挖掘的数据。目前它收录了超过两万四千个基因和四万多种疾病之间的关联，总共超过一百一十万条记录。

它不是简单地告诉你“基因X和疾病Y有关”，它还会给每条关联打一个分数：EI（证据指数） 和 DSI（疾病特异性指数）。EI越高，说明支持这一关联的文献越多；DSI越高，说明这个基因只和少数几种疾病相关，特异性强。

为什么会这样？ 有些基因（比如TP53）是“万能选手”，很多癌症都跟它有关。这种基因的DSI就很低。而像BRCA1，它和乳腺癌强相关，DSI就很高。你在做重定位时，我更建议关注DSI高的基因——因为它们跟某个疾病绑得紧，更容易形成靶点-药物-疾病的清晰逻辑链。

我曾经踩过的坑： 刚开始做的时候，我直接拿了DisGeNET的“所有”关联数据，没做过滤。结果下游分析全是假阳性。后来我加了一道阈值：只保留EI ≥ 0.3 且来源至少包括“专家评审”或“GWAS”的记录。信噪比一下就上来了。

DisGeNET 的数据下载通常提供以下几种格式：

variant_disease.tsv —— 变异-疾病关联
gene_disease.tsv —— 基因-疾病关联（最常用）
disease_class.tsv —— 疾病分类信息

你拿到的是这种结构的数据：

geneId  geneSymbol  diseaseId    diseaseName           score  EI    DSI
7157    TP53        C0033578     Prostate Cancer       0.95   0.92  0.28
672     BRCA1       C0678222     Breast Cancer         0.99   0.98  0.85

看到了吗？TP53的前列腺癌关联虽然得分高，但DSI才0.28，说明它跟很多癌症都有关，特异性一般。而BRCA1的DSI是0.85，特异性就强得多。这么一比较，筛选方向就清晰了。

3.4 STRING：蛋白质互作网络的基石

STRING 全称是 Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins。它提供已知和预测的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）数据。目前它涵盖了超过一万四千种生物，包括人类、小鼠、果蝇、大肠杆菌等等。

它给每条相互作用配了一个置信度分数（0到1000）。我个人习惯只取700以上的互作对，也就是“高置信度”的。为什么？因为低置信度的互作很多是来自文本挖掘的共现，不一定真的在物理上结合。你要是在知识图谱里塞太多这种边，推理出来的结果很容易漂移。

STRING的数据来源分几种：

实验验证： 酵母双杂交、免疫共沉淀等
数据库： 来自KEGG、Reactome等通路数据库
文本挖掘： PubMed摘要中的共现
预测： 基因邻域、基因融合、系统发育谱等

你在用API查询时，可以指定物种和置信度。示例如下：

GET https://string-db.org/api/json/network
  ?identifiers=TP53|BRCA1
  &species=9606
  &required_score=700

响应：
[
  {
    "stringId_A": "9606.ENSP00000269305",
    "stringId_B": "9606.ENSP00000350283",
    "preferredName_A": "TP53",
    "preferredName_B": "BRCA1",
    "score": 900
  }
]

你看，这个查询返回了TP53和BRCA1之间的互作分数是900，属于非常高的置信度。你可以在你的知识图谱里放心地把这条边加上。

3.5 三者的集成关系

嗯，这里要注意。这三个数据库不是孤立的。你在做药物重定位知识图谱时，它们的集成才是核心。

我画了一张图，帮你理清它们之间的关系：

图中逻辑很直白：DrugBank告诉你药打哪个靶，你把这个靶的基因符号扔到DisGeNET里，看它跟哪个疾病强相关，再用STRING扩展出这个靶点的“朋友圈”（互作蛋白），这些朋友可能也是其他药的靶点。这就是重定位的典型推理路径。

3.6 数据库对比总结

最后，我帮你把这些库的核心信息整理成一张表。做项目选型时，直接看这个就够了：

数据库	核心实体	关系类型	数据规模（最新版）	访问方式	典型用例
DrugBank	药物、靶点	药物←→靶点	~16,000 药物, ~5,000 靶点	网页、API、XML下载	查询某个药物的所有已知靶点
DisGeNET	基因、疾病、变异	基因→疾病	~24,000 基因, ~40,000 疾病	网页、API、TSV下载	获取与特定疾病相关的基因列表
STRING	蛋白	蛋白—蛋白	~14,000 物种, ~1,400M 互作	网页、API、TSV下载	扩展目标蛋白的互作网络

我的建议： 如果你刚开始搭知识图谱，先从Downloable的TSV文件入手，用Python读成DataFrame，再转成三元组（头实体、关系、尾实体）存到Neo4j或ArangoDB里。等数据量上来了，再考虑用API做增量更新。

好了，这三个数据库的基本情况就是这样。DrugBank给你基础药靶关系，DisGeNET帮你锚定疾病，STRING帮你扩展网络。三管齐下，药物重定位的图谱骨架就搭起来了。在后面的章节里，我会继续聊怎么把这些数据真正揉成一张图，以及怎么在上面跑图算法。