第1章 ADMET 概述

做药物研发的朋友应该都听说过 ADMET。但说实话，很多人对它的理解停留在「五个字母」层面。我刚入行时也这样，觉得只要化合物活性好就行，ADMET 不过是走个过场。直到我亲手跟进的一个项目——分子活性 nM 级，体内却一点暴露量都没有，才明白这五个字母的分量。

1.1 什么是 ADMET？

ADMET 是五个药物关键属性的缩写。它们共同决定了候选分子能不能成为真正的药物。我习惯把它们叫做「药物分子的五维评价体系」，少一维都不行。

• A – Absorption（吸收）：药物从给药部位进入血液循环的过程。口服药能不能吸进去，就看它。
• D – Distribution（分布）：药物在体内各组织器官的分布情况。能不能到达靶点？
• M – Metabolism（代谢）：药物在体内被化学修饰的过程。会不会被肝脏快速清除？
• E – Excretion（排泄）：药物从体内排出的过程。通过胆汁还是尿液？半衰期多久？
• T – Toxicity（毒性）：药物的毒性作用。会不会伤肝、伤肾、导致心脏毒性？

说白了，ADMET 就是回答一个核心问题：这个分子在人体内到底能不能安全有效地工作？

1.2 为什么 ADMET 在药物研发中这么重要？

你可能听过一个数据：临床阶段失败的原因中，超过 50% 跟 ADMET 问题直接相关。我记得某年的统计报告里，因安全性问题（T）和疗效不足（很多时候是 A/D/M 的问题）各占约 30%。活性再好，过不了 ADMET 这关，就是纸上谈兵。

我在项目中遇到过这样一个案例：一个系列化合物的活性极好，IC50 达到亚纳摩尔级。但用 Caco-2 模型一测，渗透率低得可怜，体外代谢半衰期不到 5 分钟。项目组硬是花了八个月做结构修饰，最终才找到一个两者平衡的分子。如果早期就做 ADMET 筛选，至少能省三个月。

1.3 传统实验方法与计算预测的对比

ADMET 评价有两种手段：做实验和算模型。我刚工作那几年，基本全靠实验。现在不一样了，计算预测已经成为主流管线里不可或缺的一环。

维度	传统实验方法	计算预测方法
典型技术	Caco-2 渗透实验、肝微粒体代谢实验、hERG 膜片钳、大鼠药代实验、AMES 实验	QSAR 模型、分子动力学模拟、机器学习/深度学习分类回归模型、ADMET 预测平台
通量	低（一个实验测几十个化合物/周）	高（几分钟预测数十万化合物）
成本	高（试剂、动物、人力）	低（算力 + 数据维护）
准确度	高（生理相关性强）	中高（依赖数据质量和模型）
可解释性	强（机制明确）	中等（结构-性质关系可解释）
适合场景	最终验证、关键决策点	早期筛选、虚拟库过滤、大批量排序

你会发现，两者不是替代关系，而是互补关系。我现在的做法是：计算模型做大规模预筛，选出 Top 候选再走实验验证。这样既保通量，又保精度。

我曾经吃过一次亏：用 QSAR 模型预测一个全新骨架化合物的 hERG 抑制风险，模型给出的是「低风险」。结果实验一做，IC50 只有 1 μM，直接踩雷。后来我总结了一个原则：计算模型在已知化学空间里表现好，但出了空间就要用实验兜底。

为什么深度学习正在改变 ADMET 预测？说白了，传统 QSAR 依赖人工设计的分子描述符，表达能力和泛化能力都有天花板。而深度学习可以直接从分子图或 SMILES 中自动学习特征，在很多 ADMET 任务上把 AUC 从 0.75 推到了 0.90 以上。我最近在用图神经网络做代谢稳定性预测，效果比随机森林高了近 10 个百分点。这才是真正能改变游戏规则的东西。

看到这张图，你应该能直观感受到 ADMET 在整个药物研发中的位置——它不是一个后期检查点，而是一个贯穿始终的评估体系。五个维度互相影响、互相制约。比如代谢快了，暴露量就低，疗效就打折扣；代谢慢了，又可能引起毒性。这就是为什么我们需要系统性思维，而不是单点优化。