一、ADMET 到底是个啥？
我第一次接触 ADMET，是在一个早期候选分子筛项目上。当时化合物体外活性数据漂亮得不得了，结果一到动物实验就「扑街」。老板拍桌子问：「为什么？」我们回过头去补做渗透性和代谢稳定性试验，才发现问题出在吸收和代谢上。
从那以后，我养成一个习惯：任何分子，先看 ADMET 画像，再看活性。说白了，ADMET 就是一套评价药物「能不能到靶点、会不会被清掉、有没有毒」的工具集。
1.1 ADMET 的定义
| 缩写 | 全称 | 一句话解释 |
|---|---|---|
| A | Absorption（吸收） | 药物从给药部位进入血液循环的能力 |
| D | Distribution（分布） | 药物在体内各组织器官间的分配情况 |
| M | Metabolism（代谢） | 药物被酶/系统转化的过程 |
| E | Excretion（排泄） | 药物及其代谢物排出体外的途径和速度 |
| T | Toxicology（毒理学） | 药物对机体造成的毒性/不良效应 |
你想想看，如果一个分子活性再强，口服后吸收率为 0%，等于白给。我曾经优化过一个系列化合物，LogP 都在 5 以上，水溶性极差，结果体外活性 IC₅₀ 到 10 nM，体内却一点暴露量都没有。这就是典型的 ADME 拖后腿。
1.2 为什么要关心 ADMET？——药物研发里的「隐形杀手」
药物研发失败的原因里，大约有 40% 归结于药代动力学性质差，还有 30% 是毒性问题。活性不够好只占很少一部分。换句话说，十个候选分子里，可能有六七个不是因为活性不够被干掉，而是因为 ADMET 不过关。
我记得刚入行时，带我的导师常说一句话：「活性能优化，ADMET 很难补。」是啊，你见过哪个 LogP 高达 6 的分子，靠结构修饰把水溶性拉回正常范围？不是不可能，但往往需要动骨架，代价极大。
1.3 ADME 的核心概念
- 吸收：主要看口服生物利用度（F%）、Caco-2 渗透性、溶解度、pH 依赖的溶出。
- 分布：关键指标是表观分布容积（Vd）、血浆蛋白结合率（PPB）、组织/血浆比。
- 代谢：重点在 CYP450 酶抑制/诱导、代谢稳定性（肝微粒体 t₁/₂）、代谢物鉴定。
- 排泄：主要看肾清除率、胆汁排泄、回收率，以及半衰期 t₁/₂。
1.4 毒理（T）的基础概念
毒理范围很宽。从分子层面，我们经常用这些指标做早期筛选：
- hERG 抑制：心脏毒性高风险标志，IC₅₀ 小于 1 μM 基本会死。
- AMES 试验：遗传毒性（致突变），阳性基本放弃。
- 肝细胞毒性：LDH 释放、ATP 消耗，用 HepG2 等细胞系测。
- 磷脂沉积病：阳离子两亲性分子常见，用荧光染料看。
说实话，毒理预测是最难的部分。因为动物模型和人体间存在差异，有时体外数据很好，体内还是出事。但特征工程能做的是：把分子结构上的毒性预警信号提取出来，比如芳胺、醌类、迈克尔受体等。
Alert Frequency（如 PAINS 滤器、BMS 毒性结构警报）作为一个额外的二进制特征喂给模型。虽然简单，但能有效降低假阳性率。
1.5 为什么特征工程要从 ADMET 入手？
你可能会问：我们做分子描述符，为什么不直接预测活性？答案是：活性预测本质上是一个局部分子识别问题，而 ADMET 预测更依赖全局理化性质。举个例子：
- 活性：通常由几个关键氢键和疏水相互作用决定，分子量、LogP 的方差较小。
- ADME：LogP、TPSA、MW、可旋转键数、HBD/HBA 等全局描述符直接影响了吸收和分布。
- 毒性：电性参数（如 pKa、电荷分布）、结构片段频率、反应性描述符（如 HOMO/LUMO 能级）更关键。
所以，用分子描述符做 ADMET 预测，特征是天然有意义的；而活性预测有时还要依赖马氏距离、指纹相似度这些偏「模式匹配」的方法。我建议初学者先从 ADMET 特征工程起步，因为效果可解释，调试也方便。
1.6 ADMET 知识体系框架
下面这张图，是我自己整理时常用的一张「脑图」，把 ADMET 各模块与对应的关键描述符串起来。你可以把它当成路线图：
好了，第一节课就这些。ADMET 不是那种能速成的知识，但理解了她，你就等于拿到了药物设计的第一把钥匙。