📚 课程目录第3章化学信息学基础

3. 化学信息学基础：分子表示方法

做ADMET预测，第一步永远是：怎么把分子喂给模型？

说白了，计算机不认识化学结构。它只认数字、向量、矩阵。所以我们必须把分子「翻译」成它能懂的语言。这就是分子表示方法的任务。

我个人习惯把这块叫“模型的入口”。入口要是歪了，后面再怎么调参也白搭。今天我们就捋一遍四种最常用的表示：SMILES、InChI、分子指纹、图表示。

3.1 SMILES——最通用的“分子字符串”

SMILES全称是Simplified Molecular Input Line Entry System。它用一串ASCII字符描述分子结构。你想想看，一个苯环就写成c1ccccc1，多简单。

核心规则：

原子用元素符号表示，有机元素默认隐去氢。
单键、双键、三键分别用 - = # 表示。
分支用圆括号，环用数字标记。
手性用 @ 和 @@。

举个例子，阿司匹林：

CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O

嗯，这里要注意：SMILES不是唯一的。同一个分子可以写出不同写法。所以我建议在项目中一定要做标准化——用RDKit的 CanonSmiles 或者 MolToSmiles 带参数 isomericSmiles=True。我曾经因为没做标准化，导致两个相同的分子被模型当成不同样本，训练直接崩了。

小技巧： 用RDKit生成SMILES时，加上 allHsExplicit=True 可以显式写出氢原子，对某些ADMET模型（比如pKa预测）很关键。

3.2 InChI——更规范的“身份证”

InChI（International Chemical Identifier）是IUPAC推出的标准。它的好处是：给定分子结构，InChI字符串是唯一的（不考虑层可选部分）。

格式长这样：

InChI=1S/C9H8O4/c1-6(10)13-8-5-3-2-4-7(8)9(11)12/h2-5H,1H3,(H,11,12)

这是阿司匹林的InChI。前面是版本号，后面是化学式、连接层、氢层等。

对比SMILES：

特性	SMILES	InChI
可读性	高，人能大概看懂	低，基本是给机器看的
唯一性	不保证	保证（主版本）
标准性	多种方言（Daylight、OpenSMILES）	IUPAC标准
长度	短	长，包含更多信息

我在实际项目中，会同时存两种：SMILES用于日常操作和可视化，InChI用于数据库的唯一键。避免因为SMILES写法不同造成的重复。

3.3 分子指纹——把分子变成固定长度的向量

模型真正吃的是数字向量。分子指纹就是干这个的——把结构转换成固定长度的bit位串或者计数向量。

常见类型：

MACCS密钥： 166个预定义结构片段，位表示有无。
Morgan指纹（ECFP）： 基于摩根算法，从每个原子出发扩展环境，最终哈希成固定长度。最常用的版本是ECFP4（直径4）。
RDKit拓扑指纹： 类似Morgan，但使用路径枚举。
AtomPair指纹： 记录原子对的距离和类型。

生成一个ECFP4指纹的代码（Python + RDKit）：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem

mol = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O')
fp = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, radius=2, nBits=2048)
print(fp.ToBitString()[:80])  # 前80位

你想想看，一个分子变成了2048个0/1。模型就能直接用了。

避坑指南： 我曾经吃过“指纹长度”的亏。用128位Morgan指纹做ADMET分类，AUC一直上不去。后来换成1024位，效果提升明显。但2560位又过拟合了。经验值是：中小数据集512～1024，大数据集1024～2048。

另外，指纹之间的相似度常用Tanimoto系数。这个系数对稀疏位串表现不错，但如果你的分子很大、指纹很密，可以考虑Dice系数。

注意： 不同版本的RDKit生成的Morgan指纹可能有细微差异（哈希函数不同）。做复现研究时，一定要固定RDKit版本和 useFeatures 参数。

3.4 图表示——最接近化学家思维的表示

分子天然就是图：原子是节点，化学键是边。图表示直接把这种结构原封不动地喂给图神经网络（GNN）。

怎么表示成图？

节点特征： 原子类型、价电子数、杂化方式、形式电荷、是否在环中等。
边特征： 键类型（单/双/三/芳香）、是否共轭、是否在环中等。
全局特征： 分子量、LogP、电荷等（很多模型会拼到图读出层）。

举个例子，对于苯环的一个碳原子，节点特征可能是：

原子序数: 6
杂化: SP2
度: 3
形式电荷: 0
在芳香环: 1
氢原子数: 1

这些特征通常用one-hot编码或连续值归一化后拼接成向量。边特征类似。

我在做多任务ADMET预测时，坚持用图表示。原因是：它天然支持多任务共享底层特征，而且能够通过消息传递捕捉长程相互作用（比如一个位点的取代基如何影响远端pKa）。SMILES和指纹都很难做到这一点。

  为什么图表示更适合多任务学习？

  因为不同的ADMET属性往往依赖不同的分子子结构。图神经网络每一层聚合邻居信息，能自动学习不同尺度的化学环境。配合多任务输出头，模型可以共享底层图卷积参数，只在顶层分支特化。这样小样本任务也能从大任务中学到通用表示。

3.5 四种表示方法对比

方法	输入形式	优点	缺点
SMILES	字符串	简洁、可读、工具链成熟	非唯一、需标准化、无法直接用于GNN
InChI	字符串	唯一、标准化、带化学信息	太长、可读性差、解析效率低
分子指纹	固定长度向量	适合传统ML、计算快、可解释（部分）	信息损失、无法捕捉精细结构
图表示	邻接矩阵+特征矩阵	保留完整结构、适合GNN、支持多任务	需要GNN、计算成本高、图生成有开销

3.6 知识结构总览

下面这张图梳理了从分子原始结构到模型输入的整个流程。记住：不同的下游任务，适合的表示方法也不同。

3.7 实际项目中的选型建议

做高通量虚拟筛选： 用SMILES + 分子指纹。速度快，baseline好出。
做多任务深度学习： 直接上图表示（比如DGL或PyTorch Geometric），配合RDKit做特征工程。
做数据库清洗与去重： SMILES做标准化 + InChI做唯一键。我常用 Chem.MolToInchi(mol) 来生成。
做可解释性分析： 分子指纹的位可以映射回子结构（比如MACCS键），或者用GNN的注意力权重可视化。

我的个人经验： 如果时间紧张，先用Morgan指纹跑一个简单的随机森林，看看数据噪声大不大。数据质量不好时，再高级的GNN也是白搭。等确认数据靠谱了，再上多任务图模型。

嗯，这一章就到这儿。记住：表示方式决定了模型的上限。多花点时间在分子理解上，后面会省很多调试的苦力活。