3. 分子特征表示方法概览
做 ADMET 预测，第一关就是把分子喂给模型。但分子不是一张图片，也不是一段文本，它是一团原子和化学键。怎么把这个三维世界里的东西，变成模型能理解的数字？这就是我们今天要聊的——分子特征表示。
我最早接触这个领域时，踩过一个坑。当时以为直接把 SMILES 字符串扔进 LSTM 就行，结果模型收敛奇慢，预测结果一塌糊涂。后来才明白，不同的表示方法，背后藏着完全不同的归纳偏置。选错了，模型再强也白搭。
3.1 四种主流表示方法
目前业界常用的分子表示方法，大致可以分成四类：传统描述符、图表示、序列表示、3D 构象。每个家族都有自己的优势和短板。
| 方法 | 核心思路 | 典型工具 | 优点 | 缺点 |
|---|---|---|---|---|
| 传统描述符 | 预定义规则计算分子属性 | RDKit、Mordred | 成熟、可解释、低计算量 | 丢失拓扑/构象信息，表达力有限 |
| 图表示 | 原子→节点，键→边 | PyG、DGL、RDKit | 保留局部结构，适合 GNN | 图同构问题，需要消息传递 |
| 序列表示 | 分子编码为字符串 | SMILES、InChI、SELFIES | 方便与 NLP 模型对接 | 语法敏感，空间信息丢失 |
| 3D 构象 | 三维坐标 + 原子类型 | RDKit + ETKDG、Open Babel | 包含空间信息，适合力场 | 计算贵，需要构象采样 |
3.2 传统描述符——老牌稳军
说白了，就是用手工设计的公式去算分子的各种物理化学性质。比如分子量、logP、氢键供体数、拓扑极性表面积（TPSA）等等。RDKit 里内置了 200 多个这样的描述符，我平时做快速基线时最喜欢用它。
举个例子，你要算一个分子的 logP 和 TPSA：
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors, Lipinski
mol = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O')
logp = Descriptors.MolLogP(mol)
tpsa = Descriptors.TPSA(mol)
hbond_donor = Lipinski.NumHDonors(mol)
print(f"logP: {logp:.2f}, TPSA: {tpsa:.2f}, HBD: {hbond_donor}")我踩过的第一个坑：描述符之间往往有强烈的相关性。比如 logP 和分子量，在脂肪族化合物里常常正相关。如果你直接把几百个描述符扔进线性模型，多重共线性会让你头大。我的做法是先做特征筛选，或者用 PCA 降维。
Descriptors.descList 查看所有描述符列表，然后结合领域知识选 10-20 个关键特征，效果往往比全量要好。
3.3 图表示——分子的自然语言
分子的本质就是一张图。原子是节点，化学键是边。如果把每个原子用一个特征向量表示（原子类型、度数、电荷等），把键也编码，就得到了分子图。
用图的好处是保留了局部连通性。比如苯环的共轭结构，在图里就是 6 个节点和 6 条边构成的一个环。GNN 通过消息传递机制，能让邻居原子的信息逐步聚合到中心节点上。我做 ADMET 毒副作用预测时，发现图表示对局部的反应性位点非常敏感，比如某个芳环上的取代基是代谢活性的关键。
下面是把一个分子转成 PyG 图数据对象的示例：
from rdkit import Chem
from torch_geometric.data import Data
import torch
def mol_to_graph(smiles):
mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
# 原子特征：one-hot 编码原子类型 + 度数
atom_features = []
for atom in mol.GetAtoms():
feat = [atom.GetAtomicNum(), atom.GetDegree(), ...]
atom_features.append(feat)
x = torch.tensor(atom_features, dtype=torch.float)
# 边索引
edges = []
for bond in mol.GetBonds():
i, j = bond.GetBeginAtomIdx(), bond.GetEndAtomIdx()
edges.append([i, j])
edges.append([j, i]) # 无向图
edge_index = torch.tensor(edges, dtype=torch.long).t().contiguous()
return Data(x=x, edge_index=edge_index)CanonicalRankAtoms）或在数据增强时做随机扰动。我曾因为这个在验证集上得到两个不同的预测，排查了好久才发现是编号不一致惹的祸。
3.4 序列表示——分子的语言模型
SMILES 是最常用的分子序列，它用符号和括号表示分支、环和立体化学。比如苯酚就是 Oc1ccccc1。InChI 是另一种标准，它更唯一但不易读。
为什么有人用序列？因为你可以直接用 NLP 的那一套——Transformer、BERT、GPT——来处理分子。我自己做过一个实验：用 100 万 SMILES 预训练一个 BERT 模型，然后在下游 ADMET 任务上微调，效果竟然比随机初始化的 GNN 好一点点。但别高兴太早，SMILES 有个大毛病：同一个分子可以写出多个合法 SMILES（除非用规范化），而且正则化的 SMILES 依赖于 RDKit 的规范算法。
下面是一个 SMILES 解析与规范化的例子：
from rdkit import Chem
smiles = "Oc1ccccc1" # 苯酚的简单表示
mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
canonical_smiles = Chem.MolToSmiles(mol, canonical=True)
print(canonical_smiles) # 输出: c1ccc(cc1)O嗯，这里要注意：SMILES 的长度差异很大。一个小分子只有 10 个字符，大分子可能有几百。如果你的序列模型需要固定长度，会浪费大量算力在 padding 上。我通常用 SELFIES 替代 SMILES，因为它天生是任务无关的，且对非法字符鲁棒。
3.5 3D 构象——加入空间维度
2D 表示（图、序列）忽略了原子的三维排布。而很多 ADMET 性质，比如 CYP450 的代谢位点、穿过细胞膜的难易程度，都和分子的三维形状直接相关。3D 构象表示就是给每个原子分配一个三维坐标（x, y, z）。
获取 3D 构象最简单的方式是用 RDKit 的力场或者 ETKDG 算法生成一个低能构象：
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
mol = Chem.MolFromSmiles('CCO') # 乙醇
mol = Chem.AddHs(mol) # 加氢
AllChem.EmbedMolecule(mol, randomSeed=42) # 生成 3D 坐标
AllChem.MMFFOptimizeMolecule(mol) # 力场优化
conf = mol.GetConformer()
# 获取原子坐标
pos = conf.GetPositions()
print(pos.shape) # (9, 3) # 9个原子，xyz我踩过的坑：同一个分子的不同构象，能量可能差别很大。如果只用一个构象，相当于忽略了分子的柔性。我的解决方法是采样多个构象（比如 10 个低能构象），然后用图神经网络对每个构象分别编码，最后做池化。这在某些 ADMET 任务上能提高 3-5% 的准确率。
3.6 四种方法的协同与选择
下面这张图梳理了四种表示方法在整个 ADMET 工作流中的位置和互补关系。每种方法都不是万能的，但它们组合在一起就能覆盖大部分场景。
我个人在实际项目中的选型策略：如果 data 量少（<1 万），用传统描述符做 baseline 最快；如果 data 量大（>10 万），优先尝试图 Transformer 或序列 BERT；如果任务对立体化学敏感（比如 hERG 钾通道抑制），一定要加上 3D 构象表示。组合使用往往比单打独斗强 10-15%。