药物模型概述：常见的药物模型类型

做药物研发的朋友应该都有体会——光靠实验筛选，周期太长、成本太高。所以过去十几年里，计算模型几乎渗透到了每一个环节。我最早接触这个领域时，觉得「模型」无非就是跑个回归预测活性，后来发现远远不止。ADMET、QSAR、分子生成……每一种模型背后都有一套完全不同的建模逻辑和超参数调优策略。

今天这一章，我带大家把这些常见模型捋一遍。你不需要记住所有细节，但得清楚每种模型解决什么问题、输入输出是什么、调优时重点关注哪些参数。后面十多章的超参数调优实战，全都是建立在今天这个框架上的。

ADMET 预测模型

先聊 ADMET。这四个字母代表吸收、分布、代谢、排泄、毒性。说白了就是「这分子在人体里能不能活得好、待得住、排得掉、有没有毒」。我有个项目曾经筛出一批体外活性极好的分子，结果 ADMET 一跑，半数以上因肝脏代谢快被淘汰。幸亏当时提前做了预测，不然白花几百万合成费。

ADMET 模型的输入通常是分子结构（SMILES 或分子指纹），输出是各类性质的概率或数值。常见模型包括：

  • 口服生物利用度预测（是否满足 Lipinski 五规则）
  • 血浆蛋白结合率预测（影响分布体积）
  • CYP450 代谢抑制预测（药物相互作用风险）
  • hERG 毒性预测（心脏毒性）
  • 急性毒性 LD50 预测

从建模角度看，ADMET 数据多为不平衡分类问题（比如毒性样本少），超参数调优时需要注意类别权重、阈值调整。我个人习惯在验证集上使用 F2-score 而非准确率，因为漏掉一个毒性分子比误判一个无毒分子风险更大。

QSAR 模型

QSAR（定量构效关系）可能是药物建模里最经典的一类。它的核心假设：分子的结构特征（理化性质、拓扑指数、分子指纹）与其生物活性之间存在定量关系。你给它一个训练集——比如 200 个化合物及其 IC50 值——它就能学到一套映射关系。

QSAR 模型的输入是分子描述符向量，输出是连续值（回归）或类别（分类）。常见算法包括：

  • 随机森林 / 梯度提升树（GBDT）
  • 支持向量机（SVM）
  • 深度学习（图神经网络、Transformer）

这里超参数调优的空间非常大。举个栗子：我做过一个激酶活性的 QSAR 项目，随机森林的 n_estimators 从 100 调到 500，R² 从 0.65 升到 0.72 就不再提升了。而 max_features 反而在 sqrt(p) 附近最好。嗯，这里建议你第一步先对树的数量做粗调，再用贝叶斯优化精调其他参数。

小提示： 不要一开始就上深度学习。对于样本量不足 1000 的数据，GBDT 往往比复杂的 GNN 效果好，而且超参数更少、调优更快。

下面是一个用随机森林做 QSAR 回归的代码片段，可以看到描述符计算和模型训练的基本流程：

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors
import numpy as np
from sklearn.ensemble import RandomForestRegressor
from sklearn.model_selection import train_test_split

# 构建分子描述符
def calc_descriptors(smiles_list):
    descs = []
    for smi in smiles_list:
        mol = Chem.MolFromSmiles(smi)
        if mol is None:
            descs.append([0.0]*len(Descriptors.descList))
            continue
        vals = list(Descriptors.CalcMolDescriptors(mol).values())
        descs.append(vals)
    return np.array(descs)

X = calc_descriptors(smiles_train)
y = ic50_train

# 随机森林回归，不调优时的基线
rf = RandomForestRegressor(n_estimators=200, max_depth=10,
                           min_samples_leaf=5, random_state=42)
rf.fit(X, y)
print("R²:", rf.score(X, y))

分子生成模型

如果说 QSAR 是「筛选」，分子生成就是「创造」。这类模型的目标是：给定一个靶点或一系列约束，自动产生新的、有潜力的分子结构。2018 年之后，深度生成模型（VAE、GAN、强化学习）几乎统治了这个方向。

常见的分子生成方法：

  • 变分自编码器（VAE）：学习分子结构的连续潜在空间，然后采样解码
  • 生成对抗网络（GAN）：生成器与判别器对抗训练，但分子 GAN 训练不稳定
  • 强化学习（RL）：把分子生成视为序列决策，用打分函数（对接打分、ADMET 预测）作为奖励
  • 扩散模型：2023 年后兴起，在 3D 分子生成上表现惊艳

超参数调优在分子生成中常被忽视，但影响巨大。比如 VAE 的 β 值（KL 项权重）直接决定生成多样性与有效性的平衡。我试过 β=0.001 时生成的所有分子都不合法，β=1.0 时生成合法但跟训练集一模一样，调了十几次才找到 0.1 的 sweet spot。

注意： 分子生成模型对超参数非常敏感，尤其是学习率和潜在维度。建议使用 wandb 或 optuna 做自动调优，切勿手撸网格搜索——我当年手动试了 36 个组合，差点累得放弃科研。

其他常见模型

除了上面三种，还有几个也值得了解：

  • 分子对接（Docking）：模拟配体与蛋白的结合模式，虽非严格「模型」但常搭配打分函数使用，其打分函数的参数就是超参数（如 Amber 力场参数优化）
  • 药效团模型：基于空间特征（氢键供体/受体、疏水中心）筛选化合物
  • 自由能微扰（FEP）：高精度结合自由能计算，计算量巨大，但超参数主要与模拟步长、力场有关
  • 代谢位点预测：基于图注意力网络预测分子何处容易被代谢

这些模型虽然各有侧重，但都有一个共同点：它们都需要在精度与速度之间做 trade-off。而超参数调优，正是找到那个平衡点的关键手段。

模型类型 输入 输出 典型超参数 我的经验重点
ADMET 分子指纹 / 图 分类概率或回归值 类别权重、threshold 特别关注毒性类别不平衡
QSAR 描述符向量 活性值或类别 树数量、深度、学习率 描述符选择比模型更重要
分子生成 随机噪声或片段 SMILES / 图 / 3D坐标 潜在维度、β、学习率 合法性筛选与多样性奖励
分子对接 配体+蛋白结构 对接打分 / 构象 格点尺寸、搜索算法参数 打分函数的选择比搜参更关键

模型类型之间的关系

为了更直观地看到这些模型在药物研发流程中的位置，我画了一张简图：

药物模型类型总览 先导化合物发现与优化 ADMET 预测 QSAR / 活性预测 分子生成 吸收 分布 代谢/排泄 毒性（hERG/LD50） 回归 分类 图神经网络 描述符选择 VAE GAN 强化学习 扩散模型 关键要点 · 超参数调优在每种模型中都有独特挑战：ADMET 重视类别平衡，QSAR 重视描述符筛选，分子生成重视表征维度与奖励设计。 · 实际项目中经常混合使用多种模型（如分子生成 + ADMET 过滤），调优策略需要联动考虑。
总结一下： 药物模型三大主流方向各有特点，但超参数调优的底层思路相通——理解数据、理解模型、理解评估指标。从下一章开始，我将带着具体的案例和代码，一步步教你用贝叶斯优化、遗传算法这些方法搞定每个模型的实际调优任务。

嗯，这一章的内容就是这些。你可以先对照表格和结构图，在脑海中搭好框架，后面实战时才不会迷路。

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