2. 药物化学基础：吸收、分布、代谢、排泄与毒性性质归纳总结
ADMET 这五个字母，说白了就是判断一个分子能不能成药的核心关卡。我做了这么多年项目，见过太多活性极高但最后死在临床前的分子——它们往往就是没迈过 ADMET 这几道坎。
你想想看，一个新分子从口服进来到最后排出体外，要经历多少道关卡？它要先被吸收 (Absorption)，然后在体内分布 (Distribution)，接着肝脏会把代谢 (Metabolism) 掉一部分，最后通过排泄 (Elimination) 离开身体。整个过程还得看它有没有毒性 (Toxicity)。这就是 ADMET 的全貌。
2.1 吸收：分子能不能顺利入血？
口服药物最先要面对的就是吸收问题。我刚开始做项目时犯过一个错误——辛辛苦苦设计了一个极性的分子，体外活性极好，结果大鼠灌胃后血药浓度几乎为零。后来一查，logD 太低，脂溶性太差，根本过不了肠道上皮。
影响吸收的核心因素有这些：
- 溶解度：分子必须先溶解在胃肠液中才能被吸收。水溶性太差，吸收率必然低。
- 渗透性：穿过肠上皮进入血液的能力。脂溶性分子渗透性更好，但也不是越油越好。
- 分子大小：分子量大于 500，被动扩散的效率会显著下降。
- 电荷状态：离子型药物渗透性差，中性和非离子形式更容易通过细胞膜。
我在项目里常用来筛选吸收性质的工具是 Caco-2 细胞模型。这个模型可以模拟人肠上皮屏障，测出来的 Papp（表观渗透系数）能很好地预测人体吸收。一般来说：
| Papp 值 (10⁻⁶ cm/s) | 吸收程度 | 结论 |
|---|---|---|
| > 10 | 高渗透性 | 吸收良好，口服生物利用度有保障 |
| 1-10 | 中等渗透性 | 可能需要制剂手段辅助 |
| < 1 | 低渗透性 | 吸收差，除非是主动转运底物 |
2.2 分布：药物走遍全身还是藏在某个地方？
分布决定了药物能不能到达靶组织。你研发的分子如果连目标器官都进不去，活性再强也是白搭。
分布最重要的一个参数是 表观分布容积 (Vd)。Vd 值大，说明药物在组织中分布广；Vd 值小，说明它主要待在血管里。我记得有个中枢神经系统的项目，分子的 Vd 只有 0.3 L/kg，结果活体实验发现药物几乎进不了脑——因为它的脂溶性太差，被血脑屏障挡住，根本穿透不了。
影响分布的其他关键因素：
- 血浆蛋白结合：高蛋白结合（比如 > 99%）意味着只有很少的游离药物能发挥药效。我有个项目就因为这一点吃了亏——体外活性很好，体内剂量怎么调都不行，最后发现是分子和血清白蛋白结合太紧，游离浓度几乎为零。
- 组织结合亲和力：某些分子会特异性结合黑色素、脂肪等组织，造成蓄积或副作用。
- 血脑屏障渗透性：对于 CNS 药物来说，PgP 底物会直接被泵出脑，基本没戏。
一句话总结：分布看 Vd，关键看血浆蛋白结合和靶器官渗透性。高结合不等于坏药，但你必须知道游离药物到底有多少。
2.3 代谢：分子在肝脏能扛多久？
代谢是 ADMET 中最复杂的一环。肝脏里的 CYP450 酶系几乎能代谢掉大多数外源性分子。代谢太快，药物的半衰期就短，一天得吃好几次药；代谢太慢，又怕药物蓄积或产生毒性代谢物。
我遇到过最典型的一个案例：有个化合物在大鼠肝微粒体中的半衰期超过 120 分钟，让我很兴奋。结果一上人的肝微粒体，半衰期不到 15 分钟。这就是种属差异！
代谢性质的主要考察点：
- 固有清除率 (CLint)：肝微粒体或肝细胞中测得的代谢速率，越低越好。
- 代谢物鉴定：知道哪个位点被代谢，能指导你后期做结构修饰。
- CYP 抑制：如果你的分子是 CYP3A4 的强抑制剂，它就可能与其他药物发生相互作用。
- 时间依赖性抑制：有时候分子不仅是抑制剂，还会让 CYP 酶失活——这叫 TDI，非常危险。
2.4 排泄：药物最后怎么出去？
排泄途径决定了药物会不会在体内长期累积。主要途径有两条：肾脏排泄 和 胆汁排泄。
- 肾脏排泄：小分子、极性大、水溶性好的药物主要通过尿液排出。肾清除率与肾小球滤过率、肾小管分泌和重吸收有关。
- 胆汁排泄：分子量较大的（通常 > 500 Da）或亲脂性分子更倾向于通过胆汁排到肠道，最后随粪便排出。
- 肝肠循环：某些分子经胆汁排到肠道后可能被重吸收，形成循环，这会显著延长药物的半衰期。
这里有个有趣的现象：极性分子虽然溶解性好、代谢少，但如果太极性，肾小管重吸收率会低，导致清除太快，半衰期也短。所以你要找到一个平衡点——既不能太油（代谢快、分布广），也不能太水（排泄快、浓度低）。
2.5 毒性：分子过滥不能伤人？
毒性是 ADMET 里最让人头疼的一环。分子再有效，只要有毒，基本就是废的。
常见的毒性类型和评估手段：
| 毒性类型 | 检测方法 | 关注点 |
|---|---|---|
| 遗传毒性 | Ames 测试 | 检测分子会不会引起 DNA 突变 |
| 心脏毒性 (hERG) | 膜片钳或荧光法 | hERG 通道阻断会导致 QT 间期延长，严重可致死 |
| 肝毒性 | 肝细胞存活率检测 | 高浓度下肝细胞的存活率是否下降 |
| 磷脂质病 | PLD 检测 | 分子引起溶酶体中磷脂积累，导致细胞损伤 |
我个人觉得，hERG 和 Ames 测试一定要早做。你可不想花了两年的项目被一个体外 hERG 结果直接枪毙吧？早筛、早改、早迭代。
2.6 ADMET 的全景图：各项性质如何关联？
本质上，ADMET 的每一项都不是孤立的。它们共享同样的底层物理化学属性。比如脂溶性 (logP/logD) 影响所有五个方面：
- 吸收：太脂溶或太水溶，吸收都差。
- 分布：脂溶性高，Vd 大，但血浆蛋白结合也高。
- 代谢：脂溶性高的分子往往是 CYP 的良好底物，代谢快。
- 排泄：脂溶性高，胆汁排泄倾向增强；水溶性高，肾排泄快。
- 毒性：脂溶性高的分子更易产生 hERG 抑制和磷脂质病风险。
下面这张图是我自己脑子里常存的 ADMET 性质关联图，它帮助我在做药物化学决策时快速权衡各项性质：
2.7 实战中的流程动作
最后说说我在实际项目中怎么组织 ADMET 评估的“流水线”：
- 初筛窗口（合成后第一周）：测 logD、溶解度、Caco-2 渗透性、肝微粒体代谢稳定性。这个阶段费用低、通量高，能快速淘汰掉大部分“凑数分子”。
- 次级筛选（确定有活性的先导）：加测血浆蛋白结合、CYP 抑制、hERG 和 Ames。这时候花的钱多一些，但样本量已经少了很多。
- 深入验证（候选化合物）：做肝细胞代谢物鉴定、大鼠体内 PK、胆管插管研究、组织分布、7天毒性预实验。这一步基本是“确认无误才推进”。