1. ADMET 概述：从概念到传统方法

大家好，我们开始第一讲。ADMET 这五个字母，说起来简单——吸收、分布、代谢、排泄、毒性。但我在项目里见过太多人把它当成“实验报告里的表格填空”。实际上，它是决定一个化合物能不能从实验室走向临床的关键。说白了，药效再好的分子，如果 ADMET 不过关，连一期临床试验都进不去。

1.1 ADMET 到底是什么？

先拆开看：

• A (Absorption) —— 吸收。口服药能不能进入血液循环？
• D (Distribution) —— 分布。药物到了血液后，能不能去到靶器官？
• M (Metabolism) —— 代谢。肝脏会不会把它快速分解掉？
• E (Excretion) —— 排泄。药物和代谢物怎么排出体外？
• T (Toxicity) —— 毒性。会不会伤肝、伤肾、导致心脏毒性？

嗯，你可能觉得这些概念课本上都有。但我提醒你：实际项目里，五个字母是连在一起的。比如一个化合物吸收很好，但代谢太快，血药浓度根本撑不到有效时间——这就是 A 和 M 的拉扯。我早年做过一个项目，化合物口服生物利用度高达 90%，可进了体内 20 分钟就被代谢光了，最后只能改剂型。你说坑不坑？

1.2 为什么 ADMET 在药物研发里这么重要？

我直接说数据吧。

失败原因	占临床试验失败比例	典型例子
药效不足	~30%	靶点选择性不够
ADMET 问题	~40%	肝毒性、代谢过快、心脏 hERG 风险
商业原因	~15%	市场太小、专利问题
其他	~15%	安全性、工艺问题

看清楚没有？ADMET 是拖后腿的头号原因。药效再牛，吃下去就吐、或者把肝搞坏，那就是废物。我记得辉瑞有个著名案例——化合物 PK 值漂亮，但临床前就发现 hERG 抑制，最后整个管线砍掉，几十亿打水漂。所以我们做 ADMET 预测，本质上是帮公司省钱、帮病人保命。

1.3 传统方法：从前我们怎么做？

在我刚入行那几年，ADMET 全靠实验硬测。我给你列一下传统手段：

• 体外实验：Caco-2 细胞模型测吸收、肝微粒体测代谢稳定性、hERG 膜片钳测心脏毒性。
• 体内实验：大鼠/犬 PK 实验、组织分布、排泄平衡。
• 经验规则：Lipinski 五规则、Pfizer 的“3/75”规则。

看这个列表，你可能会觉得挺全面的。可问题在哪？慢、贵、数据不连续。 一个化合物的完整 ADMET 实验流程，动辄三到六个月，花费几十万甚至上百万人民币。而且每个实验室、批次、操作员测出来的数据都可能存在偏差。这就是我们后面要讲的核心问题——批次效应。

我记得 2018 年，我一个同事用传统方法测了 200 个化合物的代谢稳定性，前后换了三批肝微粒体。结果同样化合物在不同批次里，半衰期差了整整两倍。我们当时只能重测，一个月又搭进去了。你想想看，如果有办法把不同批次的数据校正到同一个基准线上，能省多少时间？

1.4 传统方法的短板总结

我归纳一下，传统方法主要有三个硬伤：

1. 通量低——一次只能测少数化合物，筛选速度跟不上药化合成周期。
2. 批次效应——不同实验批次、不同仪器、不同实验室之间的数据不可直接对比。
3. 动物伦理与成本——体内实验越来越贵，监管也越来越严，能用预测替代的部分尽量不做动物实验。

所以深度学习来补这个缺口。不是要完全取代实验——不可能的——而是在实验数据的底座上，建一个能快速推理、能跨批次对比的模型。这就是本课程要教你的核心方法。

1.5 本章知识体系总览

下面这张图是我自己梳理的框架，你可以把它当作整门课的地图。每次忘记脉络，回来看看。SVG 里用颜色区分概念层（蓝）、方法层（绿）、工具层（紫），箭头表示数据流向。

我把它们分成三层。顶部是课程总目标——用深度学习统一校正不同批次的 ADMET 数据。中间是 ADMET 的五个核心概念，以及传统方法作为一个整体。底部是传统方法的具体手段和核心痛点。注意看左下角「深度学习入场点」说明框——我们这门课就是从批次效应这个痛点切入，用深度模型做跨批次调和。

1.6 避坑指南：给新手的几句心里话

还有一个小习惯：我每次拿到新一批 ADMET 数据，会先用一句话“这批数据是什么仪器、什么时间、谁操作的？”记在笔记里。后面做校正时，这些信息非常有用。