📚 课程目录第1章 ADMET概述

第 1 章 ADMET 概述：决定药物成败的隐形门槛

各位做药物研发的朋友，咱们开门见山。ADMET 这个词，你可能天天挂在嘴边，但真要把它讲透，不是那么容易。我自己的经验是，很多新入行的同事往往把重点放在活性筛选上，觉得只要 IC₅₀ 够低就是好药。结果呢？十有八九在临床前就倒下了。说白了，ADMET 就是那个决定化合物能不能从「分子」变成「良药」的隐形门槛。

ADMET 是什么？ 它是 Absorption（吸收）、Distribution（分布）、Metabolism（代谢）、Excretion（排泄）、Toxicity（毒性）五个英文首字母的缩写。合在一起，就是描述一个化合物在生物体内从进入到最后消除的全过程，以及它对生物体是否安全。

1.1 每个字母背后的含义——我用项目经验告诉你

先拆开来看。我最早接触 ADME 是在做口服降糖药的时候，那时团队只关注药效，结果好几个先导化合物在小鼠体内几乎没什么口服暴露量。后来才意识到，吸收这关就没过。

字母	含义	常见关注点	我踩过的坑
A – 吸收	药物从给药部位进入血液循环的过程	口服生物利用度、渗透性、溶出度	有个化合物 LogP 做到 5.5，溶解度差到测不出，Caco-2 实验直接报废
D – 分布	药物进入体循环后在组织间的分配	表观分布容积、血浆蛋白结合率、组织/血浆比	有一款中枢神经靶点的药，因为 P-gp 底物特性太强，脑内浓度不足 IC₅₀ 的 1/10
M – 代谢	药物被酶催化转化成其他物质	CYP 酶代谢稳定性、代谢产物活性/毒性	一个项目因为代谢太快，半衰期只有 20 分钟，改成缓释剂型才勉强可用
E – 排泄	药物以原形或代谢物形式离开体内	清除率、半衰期、主要排泄途径（肾/胆汁）	我记得有个候选药主要经胆汁排泄，但因为肠肝循环太强，在体内滞留了一周
T – 毒性	药物对机体产生的不良反应	hERG 抑制、肝毒性、遗传毒性、心血管毒性	曾经有个化合物活性很好，但 Ames 试验阳性，直接被砍掉，浪费了两年合成工作

1.2 为什么 ADMET 比活性还重要？

你可能会问：难道活性不是第一位的吗？我举两个真实案例你就明白了。

案例一： 2000 年左右有个很有名的非甾体抗炎药，活性比当时市面上的强 10 倍，但临床后发现了严重的肝毒性，最后撤市。这就是 T 没守住。

案例二： 我之前参与过一个抗病毒项目，体外活性 IC₅₀ 做到纳摩尔级别。结果一测代谢稳定性，在大鼠肝微粒体中半衰期不到 5 分钟。什么意思呢？药吃进去还没到肝脏就已经被代谢得差不多了。这种化合物就算进了临床，也是个浪费资金的坑。

我个人习惯的做法： 在早期先导化合物优化阶段，我会要求团队至少同步测三项基础 ADME 数据（溶解度、Caco-2 渗透性、肝微粒体稳定性）和一项毒性筛选（hERG 或 Ames）。别等到后期才发现问题，那时候你改都不好改。

所以你看，ADMET 本质上是在回答两个问题：药能不能到作用部位？有没有害？如果其中一个答“不”，那活性再好也没用。

1.3 ADMET 在药物研发流程中的位置

下面这张图是我常用的概括，它清楚地展示了从先导化合物到临床候选药物过程中，ADMET 评价到底扮演什么角色。

你看，先导化合物发现之后，并不是直接跳到临床。中间那片“雷区”就是 ADMET 评价。只有 A、D、M、E、T 五个维度都通过了，化合物才能成为真正的候选药物。缺一个都不行。

1.4 早期评估 ADMET 的常用参数

早期阶段我们不可能把所有实验都做一遍，但有几个核心参数是必测的。我把它们整理成速查表，你可以在项目初期就对照着看。

参数	所属维度	常见可接受范围	我为什么要关注它
口服生物利用度 (F%)	A	> 30%	低于 20% 基本很难做成口服药
表观渗透系数 (P_app)	A	> 1.0 × 10⁻⁶ cm/s (Caco-2)	小于 0.5 基本不能穿透肠道上皮
血浆蛋白结合率	D	90–99%（视靶点而定）	太高会影响游离药物浓度，太低可能分布过快
肝微粒体半衰期 (T₁/₂)	M	> 30 min	半衰期短于 10 min 的基本上一天得吃好几顿
清除率 (CL)	E	< 20 mL/min/kg	过高的话即使吸收好也没用
hERG 抑制 (IC₅₀)	T	> 10 μM	小于 1 μM 的话，心脏毒性风险极高，强烈建议替换骨架

避坑指南： 我曾经接手过一个外包项目，对方只提供了体外活性数据，ADMET 参数一个都没测。我要求补测，结果发现 hERG IC₅₀ 才 0.3 μM。幸好及时止损，否则投入后续的体内实验全是白费。记住：永远不要跳过早期 ADMET 筛选。

1.5 我建议的 ADMET 评估策略

实际工作中，我们不可能头一上来就把二十几个参数全测一遍。资源有限，时间更有限。我一般分三阶段走：

初级筛选（15–20 个化合物）： 测水溶性、Caco-2 渗透性、肝微粒体稳定性、hERG 抑制。这四项如果全过，才有继续优化的价值。
次级评估（3–5 个先导）： 加测血浆蛋白结合率、CYP 酶抑制与诱导、代谢产物鉴定、大鼠 PK。这个阶段可以淘汰掉那些稳定性虽好但代谢产物有问题的化合物。
全面表征（1–2 个候选）： 包括多剂量毒性、生殖毒性、基因毒性、组织分布、排泄平衡、食物影响等。这时候才值得投入大量资源做 GLP 实验。

你想想看，如果第一步就把最关键的几个参数筛好，后续的失败率能降多少？我自己团队的经验是，早期引入 ADMET 筛选，可以让临床前候选药物失败率从 85% 降到 40% 左右。这笔账算起来太划算了。

一个小技巧： 现在很多公司会搭建自己的 In-house 预测平台。比如用 Python 写个脚本，把分子描述符和已有的 ADMET 数据结合起来，跑个随机森林分类器。虽然不能替代实验，但至少能告诉你哪些化合物值得优先合成。我常用的一个命令行是这样跑的：

python admet_predict.py --input candidates.sdf \
                         --model rf_model.pkl \
                         --output prediction.csv \
                         --threshold hERG=10,Permeability=0.5

输出结果会标记出高风险项，你一眼就能看到问题点在哪里。