第4章 ADMET描述符分类：吸收相关归纳总结

吸收这件事，说白了就是药物能不能从给药部位进到血液里。口服药占了大多数，所以肠道吸收一直是ADMET里最被关注的环节。我刚开始做ADMET预测时，经常把吸收和溶解度混为一谈，后来才明白两者是上下游关系——溶解度不行，吸收无从谈起；但溶解度够了，渗透性差也没用。这一章咱们就把吸收相关的描述符彻底理一理。

4.1 吸收过程的核心问题

药物从胃肠道进入体循环，要过三关：溶出、渗透、首过消除。溶出靠的是溶解度和溶出速率；渗透靠的是药物穿过肠壁细胞的能力；首过消除则涉及肠壁和肝脏的代谢酶、转运体。所以吸收描述符不能只看一个指标，得把这三关的度量工具都备齐。

我记得有个CNS项目的分子，水溶性测出来很不错，LogP也在2～3之间，结果口服生物利用度才5%。后来一查，它在Caco-2模型里渗透性极低，而且被P-gp外排得很厉害。嗯，吸收描述符之间不是孤立的，交叉验证非常必要。

4.2 主要吸收描述符一览

下面这张表是我在项目里最常检查的几个吸收相关描述符，大家可以直接当核对清单用。

描述符	含义	常用模型/方法	参考范围	应用场景
Caco-2渗透性 (Papp)	人结肠癌细胞模型，模拟肠壁被动渗透	体外Transwell实验	≥1×10-6 cm/s 为高渗透	口服候选物初筛
MDCK渗透性	犬肾细胞模型，比Caco-2更快	体外单层渗透	类似Caco-2量级	高通量渗透筛选
PAMPA	人工膜模拟被动扩散，不含转运体	体外人工磷脂膜	Pe > 1×10-6 cm/s	排除主动转运干扰时
人肠道吸收率 (HIA%)	口服后从肠道进入门静脉的血药比例	体内/临床估算	>90% 良好吸收	最终临床风险评估
口服生物利用度 (F%)	到达体循环的药量占比，含首过效应	动物/人体 PK 实验	>30% 可接受（取决于治疗窗）	成药性决策核心指标
水溶性 (Solubility)	在pH 6.5（肠道环境）下的溶解度	摇瓶法、浊度法	>60 μg/mL 通常可接受	溶出受限的预警
LogD7.4	pH 7.4下的亲脂性，反映膜穿透潜力	HPLC、摇瓶法	1～3 最佳平衡区	渗透性与代谢倾向的权衡

4.3 各描述符在项目中的适配场景

道理讲完了，咱们看具体怎么用。这部分我按照项目阶段来排，你想想看自己项目里是不是也这样。

• 苗头化合物期：主要依赖计算预测（如ADMET Predictor、SwissADME）给LogD、溶解度、Caco-2分类（高/中/低）。我一般先跑一轮，砍掉预测Caco-2为低且溶解度也低的分子——这类分子后面大概率过不了。
• 先导优化期：开始测实测溶解度（pH 6.5）和PAMPA。PAMPA的好处是排除转运体干扰，能清晰看到被动渗透的本底。如果PAMPA不错但Caco-2很低，就提示可能有外排转运体参与，这时候加测双向转运实验（A-B vs B-A）。
• 候选确定期：必须上MDCK或Caco-2的单向渗透和双向实验，同时测大鼠PK得到口服F%。我曾经见过一个化合物，体外所有渗透指标都合格，结果大鼠F%只有12%。后来发现它在肠道里被CYP3A4大量代谢，首过效应吃掉了大部分。这个教训让我之后一定会检查肠壁代谢酶和CYP预测。

你看，不同阶段的描述符侧重不一样。记住一个原则：体外实验组合越丰富，预测体内吸收的准确度越高。

4.4 吸收预测的常见陷阱

还有一点：转运体底物识别不能光靠结构推断。我见过P-gp底物的预测模型准确率也就70%左右，实测还是金标准。如果你项目里分子带了芳香胺、叔胺结构，多留个心眼——这类结构容易成为P-gp或BCRP的底物。

4.5 知识体系图

下面这个SVG把吸收相关的描述符按“溶出-渗透-首过”三个环节做了归类，每个环节下面的描述符就是你需要关注的工具。我给项目组做培训时经常用这张图，新人一看就明白。

图中三个环节串联起来，最终的输出就是HIA%和F%。但注意，即使这三个环节都表现良好，临床上还可能因食物效应、制剂工艺、个体差异等影响吸收。这张图帮我们快速定位问题可能出在哪一段。

4.6 实战建议

# 快速吸收评估矩阵示例
def absorption_assessment(logd, solubility_ug_ml, caco2_papp, er):
    score = 0
    if 1 <= logd <= 3: score += 2
    elif 0 <= logd < 1 or 3 < logd <= 5: score += 1
    else: score += 0
    if solubility_ug_ml >= 60: score += 2
    elif solubility_ug_ml >= 10: score += 1
    else: score += 0
    if caco2_papp >= 1e-6: score += 2
    else: score += 0
    if er < 2: score += 2
    else: score += 0
    if score >= 6: return "吸收风险低"
    elif score >= 4: return "中等风险，建议进一步验证"
    else: return "高风险，考虑调整结构或给药途径"