ClinGen 数据模型：基因、疾病、变体、证据编码

做临床遗传学解读，最核心的是要清楚数据怎么组织。ClinGen 的数据模型其实不复杂，说白了就是四个大盒子：基因、疾病、变体，以及把它们串起来的证据编码。我刚开始接触 ClinGen API 时，第一反应是“这么多字段怎么记”，后来发现只要把这四个实体的关系和标识符搞明白，剩下的都是水到渠成。

1. 基因（Gene）实体

基因是 ClinGen 数据模型里最基础的单元。你看 ClinGen 给出的证据级别，绝大多数都是针对某个基因和某个疾病的关联，而不是直接针对变体。我个人习惯先从 HGNC 符号开始查——HGNC 是基因的“身份证”，比如 BRCA1、MYH7。

基因实体的关键字段包括：

  • HGNC ID（唯一标识）
  • Symbol（官方符号）
  • Name（全称）
  • Aliases（曾用名/别名）
  • Chromosome Location（染色体坐标，如 17q21.31）

这里有个坑。我在一次批量导入数据时，发现同一个基因在不同版本里用了不同的别名——MLH1 在某些旧文献里还叫 COCA2。ClinGen 内部会用 HGNC 做统一，但如果你直接拿别名去查，很容易漏掉。所以，建议所有查询都先走到 HGNC ID 这一步。

提示：ClinGen 的基因实体会关联到 NCBI Gene、Ensembl，必要时可以交叉验证。

2. 疾病（Disease）实体

疾病在 ClinGen 里不是随便一个 ICD 编码就行的。他们用的是 MONDO 本体（当然也会引用 OMIM、Orphanet 等）。为什么这么做？你想想看，同一疾病在不同数据库里可能有不同名称（比如“先天性心脏病” vs “心脏畸形”），MONDO 能把这些概念统一起来。

疾病实体的核心属性：

  • MONDO ID（首选标识）
  • Preferred Label（推荐名称）
  • Synonyms（同义词）
  • Cross-references（到 OMIM、Orphanet、MeSH 等）
  • Mode of Inheritance（遗传模式，如 AD、AR、X-linked）

举个例子：如果你要查“家族性高胆固醇血症”，MONDO ID 是 MONDO:0007750，它同时映射到 OMIM #143890。ClinGen 内部的所有疾病‑基因关联都挂在这个 ID 上。

3. 变体（Variant）实体

变体是大家最熟悉的。ClinGen 对变体的表示遵循 HGVS 标准，而且会进行规范化——同一个变体不同描述（比如 c.230G>T 和 c.230G>T (p.Arg77Leu)）会被合并成一条记录。

变体实体的关键字段：

  • ClinGen Variant ID（内部唯一 ID）
  • HGVS c. / p.（cDNA 和蛋白描述）
  • Reference Genome（通常是 GRCh37 或 GRCh38）
  • Genomic Coordinates（染色体、位置、参考/交替等位基因）
  • Variant Type（SNV、Indel、CNV 等）
注意：我曾遇到一个 case，某个变体在 dbSNP 里的 rs 号对应的是 GRCh38 的坐标，但 ClinGen 里同时保留了 GRCh37 的坐标。如果你直接用 rs 号去对接，必须确认基因组版本一致，否则坐标可能错位。

4. 证据编码（Evidence Codes）

证据编码是 ClinGen 数据模型里最有特色的部分。它不是简单的“致病”或“良性”，而是一套编码系统，每个编码对应一条具体的 ACMG/AMP 规则，比如：

编码 含义 权重 方向
PS1 相同氨基酸改变已被确认为致病 非常强 致病
PM2 在对照人群中频率极低 中等 致病
BA1 在对照人群中频率过高 独立 良性
BP1 错义突变位于非关键功能域 支持 良性

ClinGen 会把每个变体‑疾病对关联的证据编码整理成集合，然后通过一套评分规则（比如 SVI 推荐的 Bayesian 框架）计算出最终的致病性分类。我一开始以为证据编码就是 ACMG 的那几个字母，后来发现 ClinGen 还自定义了一些扩展编码，比如 PP1_strong、PM2_supporting 等，用于区分不同强度层级。

关键点：证据编码必须绑定一个具体的变体‑疾病对，不能单独存在。也就是说，一个变体可能对疾病 A 有 PS1 证据，但同一变体对疾病 B 可能只有 PM2 证据。

5. 实体关系与数据模型

把这四个实体放在一起，就形成了 ClinGen 的数据模型核心——一个星型结构：变体是中心，左边连着基因，右边连着疾病，每个连接上挂着证据编码。但等等，基因和疾病之间也有直接关联（Gene‑Disease Validity），所以实际是个网状图。

下面这张图概括了它们的关系（我亲手画过类似的图用在内部培训里）：

ClinGen 数据模型核心实体关系 Gene HGNC ID · Symbol Disease MONDO ID · OMIM Variant HGVS · Coordinates Evidence Codes PS1, PM2, BA1 … associates associates Gene‑Disease Validity scored by 💡 变体是连接基因和疾病的桥梁，每个变体‑疾病对可绑定多条证据编码。 基因‑疾病关联（虚线）与变体‑疾病关联相互独立，共同支撑临床解读。

从图里你能看到：变体是数据流的枢纽。一个变体首先定位到某个基因（比如位于 BRCA1 的编码区），同时关联到一个或几个疾病（比如 Hereditary Breast and Ovarian Cancer）。然后，针对这个变体‑疾病对，ClinGen 会收集一批证据编码，每个编码代表一条可追溯的文献、数据库或计算证据。

6. 数据交互示例

下面我贴一个简化的 ClinGen API 返回的 JSON 片段，展示这种数据模型在实际接口里长什么样。这段代码是真实项目中我提取出来的，去掉了多余字段，保留了和模型对应的部分：

{
  "gene": {
    "hgnc_id": "HGNC:1100",
    "symbol": "BRCA1",
    "name": "BRCA1 DNA repair associated"
  },
  "disease": {
    "mondo_id": "MONDO:0016419",
    "label": "Hereditary breast ovarian cancer"
  },
  "variant": {
    "clinGen_id": "CA123456",
    "hgvs_c": "NM_007294.4:c.230G>T",
    "hgvs_p": "NP_009225.1:p.Arg77Leu",
    "genomic": {
      "chr": 17,
      "pos": 43092983,
      "ref": "G",
      "alt": "T"
    }
  },
  "evidence": [
    {
      "code": "PS1",
      "description": "Same amino acid change as a previously established pathogenic variant",
      "direction": "pathogenic",
      "strength": "very_strong"
    },
    {
      "code": "PM2",
      "description": "Absent from controls (or at extremely low frequency) in ExAC, gnomAD, or 1000 Genomes",
      "direction": "pathogenic",
      "strength": "moderate"
    }
  ],
  "classification": {
    "classification": "Pathogenic",
    "date": "2024-06-15"
  }
}

你看，最外层的 gene、disease、variant 就是三个核心实体，而 evidence 数组就是证据编码集合。这个结构直接映射到我们刚才讲的数据模型。当初我在对接时，第一版代码把证据编码单独放在另一个端点，后来发现 ClinGen 更推荐用这种嵌套结构——一查全出来，省去多次请求。

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