吸收（Absorption）

药物吸收，说白了就是药效的“第一道关卡”。药吃得再好，进不到血里也是白搭。我做了这么多年ADMET建模，最深的感受是：吸收预测往往比代谢毒性更难搞定。
为什么？因为吸收牵扯的因素太杂——理化性质、生理环境、剂型工艺，哪一环断了都不行。

吸收的定义与机制

先讲定义。
吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
对口服药来说，起点是胃肠道，终点是体循环。

那药物是怎么穿过小肠上皮的？无非四条路：

• 被动跨细胞扩散——脂溶性分子直接穿过细胞膜，最常见。
• 被动细胞旁路——小分子水溶性药走细胞间隙，但这条路很窄。
• 主动转运——需要转运蛋白帮忙，比如PEPT1、OATP。
• 外排——P-gp等外排泵把药再吐回肠腔，这是“反吸收”。

口服药物吸收的理化参数

药物自身的理化性质，很大程度上决定了它能走哪条路、走多远。
我习惯从以下三个参数下手：

1. logP（脂水分配系数）

logP是药物在辛醇/水中的分配比。数值越高越亲脂。
你想想看，细胞膜是磷脂双分子层，太亲水的药根本穿不过去。
但logP也不是越高越好——太高了溶解度差，溶出慢，照样吸收不了。

2. pKa（酸解离常数）

pKa决定了药物在肠道不同pH下的离子化程度。
中性分子才能穿透细胞膜，离子则“困”在水相里。
所以我做PK预测时，一定会把化合物的pKa和肠道的pH梯度一起考虑。

举个例子：
弱酸药（pKa~4.5）在胃里（pH 1-2）几乎全以中性形式存在，可以被吸收。
弱碱药则相反，在胃里是阳离子，吸收很差，到了小肠（pH 5-7）才“解冻”。

3. 溶解度

溶解度是溶出速率的“天花板”。
药物吃下去，必须先在胃肠液中溶解，才能被吸收。
我见过不少logP漂亮的项目，因为溶解度过低而在临床前阶段被毙掉。

常用的溶解度测定方法：

• 热力学溶解度——平衡态，更准确但慢
• 动力学溶解度——模拟胃到小肠的快速溶解过程
• FaSSIF / FeSSIF 介质——模拟禁食或进食后肠液，做体外预测更靠谱

生物药剂学分类系统（BCS）

BCS把口服药分成四类，依据是溶解度和渗透性。

我记得有个项目，候选化合物是BCS II类，溶解性差得离谱。团队花了大半年做固体分散体，才把生物利用度从5%提到30%。
从这个例子就能看出，BCS分类的价值——它帮你瞄准“问题在哪”。

Caco-2细胞模型与PAMPA模型

体外渗透性模型是吸收预测的“照妖镜”。
两个主流工具：Caco-2和PAMPA。

Caco-2细胞模型

Caco-2是一种人结肠癌细胞，在Transwell上培养21天会自发分化，形成紧密的单层。它的转运蛋白表达谱和小肠上皮比较接近。
测出的表观渗透系数（P_app），能很好地预测人体口服吸收百分比。

我在项目中曾用Caco-2数据建了一组QSPR模型，当时选了几十个化合物，测试结果和人体PK数据相关性极好。但要注意：

• Caco-2单层的TEER值必须达标（>300 Ω·cm²）
• pH要匹配肠道环境（A→B通常用pH 7.4/7.4）
• 必须测A→B和B→A两个方向，才能判断外排

PAMPA模型

PAMPA不用细胞，只用人工磷脂膜。它只反映被动跨细胞扩散，排除了主动转运和外排的干扰。
好处是快、重复性好。坏处是看不全——尤其是被P-gp外排严重的药，PAMPA会“乐观高估”。