第一章 ADMET概述：从失败的教训说起
说起ADMET，我得先讲个故事。刚入行那会儿，我负责一个激酶抑制剂项目。体外活性IC₅₀做到0.5 nM，酶选择性也漂亮，数据发到团队群里大家都挺兴奋。结果一测肝微粒体稳定性——半衰期不到3分钟。这化合物进了肝脏就跟冰块掉进热水一样，瞬间没了。后来查文献才知道，类似的故事在工业界天天发生：很多化合物体外活性极好，但因为ADMET问题倒在临床前或临床试验里。
说白了，ADMET就是药物分子跟人体之间的“相处之道”。你设计的分子再漂亮，如果人体不接纳它，一切都是零。这一章咱们先把ADMET是什么、为什么重要、有哪些常见性质、数据从哪里来，捋清楚。
1.1 为什么我把它放在课程第一讲？
以前做药物筛选，大家更关注“能不能结合靶点”。后来行业里有个统计：约40%的候选药物因为药代动力学问题被淘汰。你看，这个比例比因为毒性被淘汰的还要高。所以现在我们谈药物研发，ADMET不是“锦上添花”，而是“生死线”。
我个人的习惯是：开始一个新项目前，先查一遍现有类似分子的ADMET数据。这能帮你避开很多坑。比如，如果你发现某个骨架的CYP抑制特别强，那后面做结构优化时就得留个心眼。
| 阶段 | ADMET失效占比 | 典型问题举例 |
|---|---|---|
| 先导优化 | ~30% | 代谢不稳定、被动渗透差 |
| 临床前试验 | ~25% | 肝毒性、CYP抑制 |
| 临床试验I期 | ~10% | 生物利用度低、半衰期短 |
| 临床试验II期 | ~5% | 心脏hERG毒性 |
避开这个坑： 我曾经在筛选早期只看活性和选择性，等到需要做体内实验时才发现P-gp底物导致脑暴露量几乎为零。从那以后，我把ADMET预测提前到虚拟筛选阶段。
1.2 常见的ADMET性质——不是所有性质都重要
你先理解这个：ADMET是吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity）的缩写。每个字母下面又有几十个具体性质。但实际项目里，没必要所有性质都追踪。我一般优先关注下面这几项：
- 吸收： Caco-2渗透性、PAMPA、人结肠腺癌细胞系（Caco-2）表现、溶解度。记住，没有溶解度一切都是空谈。
- 分布： 血浆蛋白结合率（PPB）、表观分布容积、血脑屏障穿透（logBB）。
- 代谢： 肝微粒体稳定性（HLM）、CYP450酶抑制（尤其是CYP3A4/2D6/2C9）、代谢产物鉴定。
- 排泄： 肾清除、胆汁排泄、半衰期。嗯，这里常用体外肝细胞清除率来做预测。
- 毒性： hERG抑制（心脏毒性）、Ames试验（遗传毒性）、LD₅₀、肝毒性标志。
你会发现这些性质之间还有耦合关系。比如，高血浆蛋白结合率会降低游离药物浓度，进而影响分布和毒性。所以做特征选择时，不能单变量看。
核心思路： ADMET筛选本质上是个多目标优化问题。你得找到那个平衡点——活性够强，同时药代和毒性可接受。
1.3 数据从哪里来？——那些我常用的数据库
你以为做ADMET预测全靠计算？那是不可能的。所有模型都需要高质量实验数据来训练和验证。下面是我个人积累的数个数据来源，算是个避坑指南吧。
1.3.1 公共数据库
- ChEMBL：欧洲分子生物学实验室的化合物活性数据库。包含大量ADMET实验数据，但需要清洗。我习惯用Python的
chembl_webresource_client批量拉取。 - PubChem BioAssay：美国NCBI的公共数据库。毒性数据很多，尤其是Ames和CYP抑制。
- DrugBank：已上市药物和候选药物的详尽信息。适合做对照验证。
- Tox21：专攻毒性的高通量筛选数据，包含12个核受体和应激反应通路。
1.3.2 商业数据库（选讲）
- ADMET Predictor（Simulations Plus）：业界用得比较多的商业模型，自带训练好的模型库。
- StarDrop：Optibrium的产品，在ADMET三维可视化上体验不错。
这里有个常见的误区：有人觉得公共数据免费又好用，直接拿来做特征工程。但很多公共数据存在批次效应、实验条件不一致。我曾经从ChEMBL拉了一大堆Caco-2数据，发现同一化合物在不同实验室的结果能差两个数量级。所以，数据清洗这一步不能省。
注意： 你从公共数据库拿到的ADMET数据，最好记录下assay类型和实验条件。比如“CYP3A4抑制”有不同底物法（如咪达唑仑 vs 睾酮），IC₅₀不能直接混用。
1.4 本章知识体系——一张图看懂ADMET全景
下面这张图把ADMET的核心概念串了一遍。你可以看到从化合物结构出发，经过吸收、分布、代谢、排泄、毒性五步，最后决定它能不能成药。我们这门课后面会逐一深挖每个环节的特征筛选方法。
1.5 实战前的最后提醒：数据预处理很关键
很多人拿到数据就急着跑模型。我之前也踩过这个坑：从多个数据库合并后没去重，结果模型训练时同一化合物出现两次，导致过拟合严重。所以我把数据清洗的常用步骤贴在这里，也是我们后面会用到的套路：
# 基础数据清洗示例（Python伪代码）
# 1. 删除缺失值严重的列（比如缺失率 > 30%）
# 2. 对于数值型ADMET性质，统一单位（比如Caco-2渗透性单位统一为nm/s）
# 3. 去除重复分子（使用InChI或Canonical SMILES去重）
# 4. 处理离群点：检查实验值是否在合理范围（如logP一般在-2~8之间）
# 5. 合并多源数据时记录来源列，方便后续误差分析
避坑指南： 我曾经直接从PubChem下载CSV，没检查单位是cm/s还是nm/s，结果Caco-2渗透性差了几个数量级。后面花了两天时间才定位到问题。所以拿到数据第一件事：确认单位、确认assay protocol。