ADMET 基础：吸收、分布、代谢、排泄、毒性
我们开始切入正题。药代动力学里这五个字母——ADMET，说出来你可能在文献里见过无数次，但真正把它们串联起来理解，跟你一个个单独背定义是完全两回事。
吸收（Absorption）——药物怎么进去？
药物要发挥作用，先得进到体内。口服是最常见的给药方式，但胃肠道是个「安检站」，药片从嘴巴一路往下，历经胃酸、各种酶，最后到小肠被吸收。能在多大程度上进入血液循环？这是吸收的核心问题。
- Caco-2 渗透性：用人结肠癌细胞膜模拟肠道吸收。我评估过上百个化合物这个值，波动极大。
- LogD 7.4：生理pH下的脂溶性。脂溶性低，透不过；脂溶性过高，又容易卡在细胞膜里。
- 生物利用度（F%）：最终入血的占比。口服100mg，血里只找到20mg，那F就是20%。
我个人习惯，先看Caco-2 Papp值。如果低于1×10⁻⁶ cm/s，基本可以告别口服了。
分布（Distribution）——药物去哪里？
吸收入血后，药物搭着血液循环的顺风车跑遍全身。组织分布不是平均主义，有些地方去得多，比如肝、肾，有些地方有屏障把守着，比如血脑屏障。
- 表观分布容积（Vd）：把体内总药量除以血浆浓度得出的虚拟体积。Vd大，说明大量药物藏在组织里；Vd小，说明主要在血液里呆着。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：药物好比搭蛋白便车。结合了就不自由，只有游离药物才能穿过血管壁进入组织。
我记得有一次在做一个CNS项目，目标靶点在大脑里，挑战极大。因为血脑屏障的严格筛选，大部分化合物都过不去。
注意：高蛋白结合不等于药效差，但游离药物浓度才是生效的那部分。你在建模时如果只拿总浓度折腾，模型大概率会偏离真实情况。
代谢（Metabolism）——药物怎么被改造？
肝脏是药物代谢的主战场。细胞色素P450酶家族（CYP450）是这里的主角，其中CYP3A4参与约50%的药物代谢。它们对药物进行结构修饰：
- I相反应：氧化、还原、水解——让药物带上活性基团。
- II相反应：跟葡萄糖醛酸、硫酸等结合——让药物变得更亲水，更容易排泄。
代谢稳定性不好，药物进到体内十几分钟就没影了，再怎么努力都白费。所以体外肝微粒体代谢稳定性是早期必测的一项。
常用半定量指标：
CLint = (ln2 / t1/2) × (V肝脏/S蛋白)
其中t1/2通过LC-MS/MS跟踪母药浓度下降算出来排泄（Excretion）——药物怎么出去？
药物最终要离开身体，不能赖在体内不走。排泄主要通过两条路：
| 途径 | 占比 | 关键转运蛋白 |
|---|---|---|
| 肾排泄（尿液） | 约60%-80% | OAT，OCT，MATE |
| 胆汁排泄（粪便） | 约15%-30% | P-糖蛋白，BCRP |
| 其他（呼吸、汗液） | <5% | — |
这里有个关键概念叫半衰期（t1/2），指血药浓度降一半需要的时间。半衰期太短，一天要吃好几次；太长了，药物容易在体内堆积引发毒性。我曾经在ADMET建模时遇到过一个化合物，体外数据漂亮很，但一测体内半衰期只有20分钟——清除了太快了，这就是典型的排泄型代谢双重快速。
毒性（Toxicity）——药物安不安全？
药物只治病不伤人，那是理想。实际上毒性是临床失败和撤市的主要原因之一。ADMET里的毒性评估重点关注：
- hERG 通道抑制：抑制后可能引发心律失常（尖端扭转型室速），几乎是所有候选分子的必筛项。
- 肝毒性：药物性肝损伤，占药物撤市的第二位。
- 诱变性（Ames试验）：导致基因突变，那后果就严重了。
- 急性毒性（LD50）：半数致死量，经典的简单粗暴指标。
记住：毒性是一个阈值问题。
剂量决定毒性，空白浓度与游离浓度直接关联。建模时用游离Cmax比用总Cmax靠谱得多。
五个性质如何串联？
吸收进来、分布到靶、代谢清除、排泄出去、别伤到自己。这五个步骤不是孤立的，它们是接力棒系统，每一步都影响下一步。
下面这个SVG图帮你把ADMET五个阶段之间的串联关系看明白。