1. QSAR工程导论

QSAR（Quantitative Structure–Activity Relationship，定量构效关系）研究的是“分子结构变化如何定量地影响生物活性”这一核心命题。它把分子用一组可计算的描述符表示，再通过统计或机器学习模型建立描述符与活性之间的映射，从而对未测化合物给出活性预测。在药物发现中，这意味着在合成之前就能对候选分子排序、淘汰高风险结构、指导骨架跃迁与取代基优化，显著降低试错成本。

需要先厘清一个常见误解：QSAR不是“算出一个绝对活性值”的物理模拟，而是基于相似性假设的统计推断——结构相似的分子倾向于具有相似的活性。因此模型的有效性高度依赖训练集覆盖的化学空间、活性数据的质量以及描述符是否捕捉了与靶点相互作用相关的关键性质。工程化的QSAR，本质上是把这一统计推断过程做成可复现、可验证、可迭代的流水线。

药物活性预测的目标与指标口径

活性预测的目标通常分三类：回归（预测 pIC50、pKi、pEC50 等连续值）、分类（活性/非活性、是否通过某阈值）、排序（在虚拟筛选中把真正活性分子排在前面）。不同目标对应不同评价指标：回归常用 R²、RMSE、MAE；分类常用 AUC、灵敏度、特异度、富集因子（EF）；排序更关注 top-k 命中率。工程上必须先固定口径，否则后续所有比较都失去意义。

活性数据常以负对数形式表示，例如 IC50 = 100 nM 时 pIC50 = −log10(100×10⁻⁹) = 7.0。使用对数尺度能让活性分布更接近正态，也便于跨实验比较。示例：某化合物 IC50 = 2.5 μM，则 pIC50 = −log10(2.5×10⁻⁶) ≈ 5.60。这类换算在数据整理阶段必须统一，并记录单位与实验条件。

工程化流程：一条可复现的流水线

把QSAR做成工程，关键是让每一步都有明确的输入、输出与校验点。典型流水线包含：数据获取与清洗 → 结构标准化 → 描述符/指纹计算 → 数据集划分 → 特征选择与模型训练 → 交叉验证与外部验证 → 适用域判定 → 预测与结果解释。下面这张图给出各环节的数据流与关键校验点，便于建立整体心智模型。

图中紫色虚线表示迭代反馈：预测结果经实验验证后，新数据应回补到训练集，重新训练并更新适用域。这是QSAR工程区别于一次性建模的关键——模型是持续演化的资产，而非一次性交付物。

关键工程细节与常见陷阱

数据清洗：同一化合物可能有多个活性值，需按实验条件（靶点、细胞系、pH、温度）分组，取中位数或几何均值，并剔除矛盾记录。单位必须统一为 nM 或 μM 后再转 pIC50。

结构标准化：去除盐离子、统一互变异构体、规范质子化状态、处理立体化学。若同一分子以不同SMILES出现，需去重，否则会造成数据泄漏。

数据划分：随机划分容易高估性能，因为相似类似物可能同时落入训练与测试集。更严格的做法是按骨架（scaffold split）或按时间划分，模拟真实场景中对新化学型的预测能力。

适用域：模型只对训练集覆盖的化学空间可靠。可用描述符空间的距离、相似度阈值或杠杆值判断新分子是否在域内。超出适用域的预测必须标注不确定性，不能直接用于决策。

课程项目总览

本课程以一个贯穿始终的项目为主线：给定一组针对某靶点的化合物及其 pIC50 活性数据，构建可复现的QSAR预测流水线，并输出对候选分子的活性排序与适用域评估。项目将分阶段推进：数据整理与标准化、描述符计算与特征工程、模型训练与交叉验证、外部验证与适用域分析、最终预测报告。每一阶段都会给出可执行的示例参数与判断依据，例如描述符数量控制在样本量的 1/5 以内、交叉验证采用 5 折且重复 3 次、外部测试集占比约 20%。

示例参数（合理假设，用于教学演示）：训练集 120 个化合物，测试集 30 个；描述符初筛保留 40 个；采用随机森林与 PLS 对比；以 Q² 和外部 R²pred 作为主要选择依据。这些数值不是实测结果，而是帮助理解流程规模的示例设定。