3. 毒性数据获取与治理

毒性预测模型的上限，往往不由算法决定，而由数据决定。一个在 Tox21 上 AUC 达到 0.85 的模型，如果直接迁移到真实临床不良反应场景，可能连 0.6 都难以维持——原因通常不是模型退化，而是训练数据的来源、口径与质量与目标场景不匹配。因此，在建模之前，必须先把“数据从哪来、长什么样、能不能用”这三件事讲清楚。本节围绕四类核心数据源、清洗与标准化流程、缺失值处理策略以及质量控制机制展开，目标是让读者能够独立完成一份可用于建模的毒性数据集构建。

一、四类核心数据源及其适用边界

FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）是上市后药物不良反应的自发报告数据库，包含报告ID、药物名称、反应术语（MedDRA PT）、报告国家、报告年份、严重性等字段。它的优势是覆盖真实世界、包含罕见不良反应；劣势是存在报告偏倚、重复报告、无分母（无法直接计算发生率），且药物名称常为商品名或拼写变体。FAERS 适合做信号检测与真实世界验证，不适合直接作为化合物结构-毒性关系的训练集。

Tox21 提供的是化合物层面的体外高通量筛选数据，包含约 1 万种化合物在核受体、应激反应、细胞毒性等 12 条通路上的活性结果（0/1 或活性浓度）。它的优势是结构明确、实验条件可控、适合构建 QSAR 模型；劣势是覆盖化合物数量有限、体外结果与体内毒性存在外推鸿沟。使用 Tox21 时，必须关注其“活性阈值”定义（如 AC50 < 10 μM 判为活性），不同任务阈值不同。

DrugBank 是药物知识库，提供药物结构（SMILES、InChI）、靶点、通路、相互作用、毒性描述等。它的毒性字段多为文本描述或分类标签，结构化程度低，但可作为标签补充与机制解释来源。使用时需注意版本差异（如 5.1 与 5.0 的字段变化）和许可限制。

文献数据来自 PubMed、Web of Science 等，通常以表格形式报告 LD50、NOAEL、LOAEL 等参数。它的优势是包含体内终点，劣势是提取成本高、单位不统一、实验条件差异大。文献数据必须记录物种、给药途径、暴露时长、剂量单位，否则无法合并。

二、数据清洗：从原始记录到可用记录

清洗的第一步是去重。FAERS 中同一份报告可能被多次提交，去重键建议使用“报告ID + 药物名称 + 反应术语”三元组；若报告ID缺失，则用“药物名 + 反应 + 报告日期”近似。Tox21 的去重相对简单，按化合物 CID 唯一化即可，但需注意同一化合物在不同板上的重复测量，应取中位数或按板间一致性筛选。

第二步是纠错与单位统一。文献中的 LD50 常以 mg/kg、μg/kg、mmol/kg 混用，必须统一到 mg/kg。换算时需用分子量：若原文为 0.5 mmol/kg，化合物分子量为 300 g/mol，则 LD50 = 0.5 × 300 = 150 mg/kg。给药途径也需标准化：口服（po）、腹腔（ip）、静脉（iv）不可直接合并，应分别建模或按途径加权。

第三步是异常值识别。对于 LD50，可设定合理区间（如 0.1–10000 mg/kg），超出者标记为可疑并回溯原文。对于 Tox21 的 AC50，若某化合物在全部 12 条通路均无活性，需确认是否为溶解度问题或实验失败，而非真实阴性。

三、标准化：让不同来源的数据“说同一种语言”

标准化的核心是标识对齐。药物名称在不同数据库中差异极大：FAERS 用商品名（如 “Tylenol”），DrugBank 用通用名（“Acetaminophen”），Tox21 用 CID。必须建立映射表，将三者统一到 PubChem CID 或 InChIKey。实际操作中，可先用 PubChem 的 PUG-REST 接口按名称查询 CID，再人工复核歧义项（如 “Aspirin” 与 “Acetylsalicylic acid” 为同一物质）。

术语映射方面，FAERS 的 MedDRA PT 需映射到 SOC（系统器官分类），以便与 Tox21 的器官毒性标签对齐。例如 PT “Hepatotoxicity” 映射到 SOC “Hepatobiliary disorders”。结构规范化则用 RDKit 完成：去盐（保留最大片段）、中和电荷、生成标准互变异构体、统一芳香性感知。这一步直接影响后续分子指纹与描述符的计算一致性。

四、缺失值处理：不能简单“删掉”

缺失值分三类：结构缺失（无 SMILES）、标签缺失（无毒性终点）、特征缺失（部分描述符无法计算）。结构缺失的化合物无法用于 QSAR，通常直接剔除；若数量大，可从 PubChem 按名称补全。标签缺失更棘手：若某化合物在 Tox21 中仅测了 6 条通路，其余 6 条为缺失，不能默认填 0（阴性），因为“未测”不等于“无活性”。此时可采用多源交叉补标（如从 DrugBank 或文献补充），或使用半监督学习中的自训练策略，但必须在论文或报告中明确标注补标来源与比例。

特征缺失（如某描述符因分子过大无法计算）可用中位数填充，但需增加“是否缺失”的指示变量，避免引入偏差。若缺失比例超过 20%，建议剔除该特征而非填充。

五、质量控制：可量化的验收标准

QC 不是“看一眼”，而是可量化的检查。建议在数据集构建完成后执行以下检查：完整性——关键字段（CID、SMILES、至少一个毒性标签）非空率 > 95%；唯一性——CID 重复率 < 1%；一致性——单位统一率 100%，术语映射覆盖率 > 98%，SMILES 解析成功率 > 99%；分布合理性——活性/非活性比例不宜极端失衡（如 > 20:1 需考虑重采样）。